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【2025EHA抢先看】范磊教授盘点：2025 EHA大会华氏巨球蛋白血症新进展

06月03日

翻译/校对：陈吕雯

点评：江苏省人民医院范磊教授

来源：肿瘤资讯

2025年6月12日~6月15日，第30届欧洲血液学会（EHA）年会将在“艺术之都”意大利米兰隆重举行。此次大会聚集了众多血液病学领域的顶尖专家与学者，旨在共同探讨血液系统疾病的前沿进展和临床实践成果。2025年5月14日15时30分（当地时间），大会提前公布了近4000项研究的最新成果，涵盖了从基础研究到临床应用的多个层面。摘要一经公布，【肿瘤资讯】第一时间邀请到江苏省人民医院范磊教授，就华氏巨球蛋白血症（WM）治疗进展进行了筛选与点评，内容如下。

范磊

医学博士、主任医师、教授

江苏省人民医院血液科主任
中国抗癌协会全国青年常务理事
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常务委员
中华医学会血液分会第十一届青年委员
江苏省医师协会淋巴瘤专委会主任委员
江苏省抗癌协会淋巴瘤专委会副主委
江苏省医学会血液分会常务委员
南京医学会血液分会副主任委员
美国纽约哥伦比亚和康奈尔大学附属纽约长老会医院博士后
研究方向为淋巴肿瘤的精确诊疗

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Abstract S231: BTK降解剂BGB-16673治疗复发/难治性华氏巨球蛋白血症（WM）的疗效与安全性更新：正在进行的Ⅰ期CADANCE-101研究结果

标题：UPDATED EFFICACY & SAFETY OF THE BRUTON TYROSINE KINASE (BTK) DEGRADER BGB-16673 IN PATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY WALDENSTRÖM MACROGLOBULINEMIA (WM): ONGOING PHASE (PH) 1 CADANCE-101 STUDY RESULTS

作者：Anna Maria Frustaci, et al.

研究背景

BTK抑制剂在WM的治疗中表现出显著的疗效，然而，部分患者在治疗过程中可能会逐渐出现耐药性或不耐受性。BGB-16673作为一种潜在的同类首创蛋白质降解剂，能够通过细胞的蛋白酶体途径特异性标记并降解BTK蛋白，从而有效阻断BTK信号通路的传导。目前正在进行的CaDAnCe-101研究（BGB-16673-101；NCT05006716）是一项开放标签的Ⅰ/Ⅱ期临床试验，旨在评估BGB-16673单药治疗多种B细胞恶性肿瘤患者的安全性、耐受性及初步疗效。

研究目的

在该研究的Ⅰ期部分，报告了BGB-16673治疗复发/难治性（R/R）WM患者的疗效与安全性数据。

研究方法

入选患者均为经临床确认的R/R WM患者（既往接受过≥2种治疗方案），ECOG体能状态评分为0-2分，且既往接受过抗CD20单抗治疗；对于美国或欧盟的患者，还要求既往接受过共价BTK抑制剂（cBTKi）治疗。BGB-16673采用每日口服一次的给药方式。本研究的主要目标是评估药物的安全性与耐受性（依据CTCAE v5.0标准），并确定最大耐受剂量及扩展剂量。次要目标是评估总体缓解率（ORR；依据改良IWWM-6共识标准），首次疗效评估于治疗开始后第4周进行。

研究结果

截至2024年12月17日，共纳入并治疗了30例WM患者，分别接受100mg（n=10）、200mg（n=11）和350mg（n=9）剂量的BGB-16673治疗。患者的中位年龄为72.5岁（范围56-81岁），中位既往治疗次数为3次（范围2-11次）。所有患者（n=30）均曾接受过cBTKi治疗，其中23.3%（n=7）接受过BCL2抑制剂治疗，13.3%（n=4）接受过非共价BTK抑制剂（ncBTKi）治疗。在29例可评估的患者中，37.9%（11/29）存在BTK突变，51.7%（15/29）存在TP53突变。中位随访时间为8.1个月（范围0.3-28.1个月）。

总体而言，96.7%的患者报告了任何级别的治疗相关不良事件（TEAEs；其中≥3级TEAEs的发生率为56.7%，严重TEAEs的发生率为30%）。最常见的TEAEs（发生率≥20%）包括中性粒细胞减少/中性粒细胞计数下降（43.3%；≥3级，33.3%）、腹泻（30.0%；无≥3级）、挫伤/瘀斑（26.7%；无≥3级）、贫血（23.3%；≥3级，16.7%）、发热（20.0%；≥3级，3.3%）以及血小板减少（20.0%；≥3级，6.7%）。最常见的≥3级TEAEs为中性粒细胞减少/中性粒细胞计数下降。未观察到房颤、发热性中性粒细胞减少或大出血事件。仅观察到1例2级高血压事件。共有5例患者（16.7%）发生了≥3级感染（包括1例支气管肺部/脑部曲霉病）。1例患者因TEAE（贫血）导致治疗中断，2例患者因TEAE导致剂量减少。此外，1例患者因TEAE（继发于疾病进展的脓毒症休克）死亡，另1例患者因疾病进展死亡。

在29例可评估疗效的患者中，ORR（至少达到PR）为89.7%，主要缓解率（CR+VGPR）为75.9%（n=22），VGPR率为31.0%（n=9）。首次缓解的中位时间为0.95个月（范围0.9-3.9个月），主要缓解的中位时间为1.9个月（范围0.9-6.4个月），且缓解程度随时间推移而逐渐加深。共有22例患者（73.3%）仍在接受治疗且处于持续缓解状态。在不同亚组中均观察到缓解：最低剂量（100mg）组的患者（10/10，100%）、既往接受过cBTKi治疗的患者（26/29，89.7%）、接受过ncBTKi治疗的患者（4/4，100%），以及因PD而停用既往BTKi的患者（21/23，91.3%）。此外，无论是否存在BTK突变（有，11/11；无，14/17）、MYD88突变（有，23/25；无，2/3）、CXCR4突变（有，14/14；无，11/14）或TP53突变（有，15/15；无，10/13），均观察到缓解。中位无进展生存期（PFS）尚未达到。

研究结论

该研究数据显示，新型BTK降解剂BGB-16673在既往接受过包含BTK抑制剂的多线治疗的R/R WM患者中表现出良好的耐受性，并持续展现出显著的抗肿瘤活性，即使在携带BTK、CXCR4和TP53突变的患者亦有明显疗效。

范磊教授点评

目前临床上WM一线治疗仍然以免疫化疗为主，共价BTK在真实世界中也扮演重要角色，但是一旦疾病出现进展可供选择药物较少，临床上包括二线免疫化疗、BCL2抑制剂、蛋白酶体抑制剂等药物均可以考虑，但是缺乏循证医学证据，多为经验性使用。该篇摘要展示了针对BTK靶点的新型药物--BTK降解剂BGB-16673在R/R WM治疗中的治疗潜力。研究纳入了经过多线预处理且存在多种耐药突变的患者，结果显示BGB-16673具有强大的抗肿瘤活性，ORR高达89.7%，主要缓解率（CR+VGPR）达75.9%，且缓解程度随时间逐渐加深，中位PFS尚未达到。尽管治疗相关不良事件发生率较高，但整体耐受性良好，未出现严重的心血管或出血事件。

该研究的亮点在于BGB-16673通过蛋白酶体途径降解BTK蛋白，突破了传统BTK抑制剂的耐药机制。即使在携带BTK、CXCR4和TP53突变的患者中，BGB-16673仍能取得良好疗效，显示出强大的治疗潜力。这些数据为BTK降解剂在WM治疗中的应用，尤其是已经暴露过现有共价BTKi的患者提供治疗新选择，未来值得进一步探索其在更广泛患者群体中的疗效与安全性。

责任编辑：木子李
排版编辑：木子李

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