多发性骨髓瘤（MM）作为一种在中老年群体中具有较高发病率的血液系统恶性肿瘤，其病情复杂多变且具有高度异质性，多数患者面临反复复发和难以根治的困境。在当前临床实践中，自体造血干细胞移植（ASCT）已成为MM综合治疗体系中的关键环节。然而，如何进一步优化移植治疗效果，切实改善患者预后，仍是全球血液肿瘤领域专家亟待攻克的难题。
此外，骨保护治疗在延缓MM患者的骨相关事件（SREs）、减轻骨质破坏及提高患者生活质量方面具有重要意义。而如何将骨保护治疗有效整合到MM的综合治疗体系中，以进一步改善患者的临床结局，也是临床医生长期面临的重要挑战。针对以上临床热点难题，【肿瘤资讯】特别邀请成都市第五人民医院魏立教授、余霞教授、潘亚宁教授以及姜薇教授进行讨论和解答，详情如下。
魏立教授：在临床实践中，ASCT是治疗MM的关键手段之一。尽管大剂量美法仑（HDM，200 mg/m²）作为移植前的标准预处理方案被广泛使用，但其潜在的毒性反应一直是临床医生关注的重点。在当前的治疗背景下，请余教授结合最新研究进展以及临床经验谈谈HDM预处理适合用于哪些人群？以及临床医生应在何时考虑采用低剂量美法仑（140 mg/m²）预处理方案呢？
余霞教授：在MM ASCT的预处理方案中，HDM（200 mg/m²）与低剂量美法仑（140 mg/m²）的选择需基于患者个体特征及疾病状态进行综合评估。近年来，多项研究及临床实践为这一决策提供了重要依据。
真实世界研究显示，HDM适用于年龄≤65岁且无严重合并症的MM患者，而年龄≥70岁或合并症较多的MM患者更适合低剂量方案[1]。尽管两组患者的生存率无显著差异，但HDM在特定亚组中仍具有显著优势。例如，对于移植前未达到非常好的部分缓解（VGPR）或微小残留病（MRD）阳性的患者，HDM可显著改善患者的预后。一项多变量亚组分析进一步表明，移植时的疾病状态（如是否达到VGPR）与总生存期（OS,P=0.62）、无进展生存期（PFS,P=0.463）及累积复发率密切相关，未达到VGPR的患者从HDM中获益更为显著（HDM组与美法仑140mg/m²组的调整后危险比分别为0.5、0.54和0.56）[2]。
在肾功能状态方面，肾功能正常或轻度受损的患者可安全接受HDM预处理。对于中度肾功能损害患者，一项临床研究显示，接受140 mg/m²美法仑治疗的患者5年PFS率为18%，而接受200 mg/m²美法仑治疗的患者5年PFS率显著更高（46%，P=0.009）[3]。
然而，对于年龄≥70岁、基线肾功能不全或透析依赖[4]、合并症负荷较高（HCT-CI≥3）[5]和移植前已达到VGPR或完全缓解（CR）的MM患者，低剂量美法仑因耐受性良好且生存结局与高剂量相当，成为更优选择。
近期在欧洲骨髓移植年会（EBMT）上报告的一项研究进一步支持上述结论。中位随访85.5个月的数据显示，整个队列的中位PFS为57个月，中位OS尚未达到。而高剂量组与低剂量组的中位PFS和OS无显著差异。亚组分析表明，在首次缓解期移植或移植前达到VGPR以上的标准风险患者（无论是否接受维持治疗），两组PFS无显著差异。但对于基线高风险细胞遗传学（51.1个月 vs 20.7个月；P=0.058）、骨髓MRD阳性（未达到 vs 18.8个月；P=0.046）或移植前PET-CT阳性MRD的患者（33个月 vs 12个月；P=0.008），高剂量组的中位PFS显著更优。
在安全性方面，高剂量组患者移植后3~4级粘膜炎的发生率显著高于低剂量组（50% vs 26%；P=0.006），提示临床需根据患者耐受性个体化调整剂量[6]。此外，药代动力学驱动的剂量调整、维持治疗的影响以及动态评估疾病状态等因素也需纳入临床决策考量。
总体而言，高剂量美法仑仍是年轻低危、移植前未达到VGPR患者的首选方案，而低剂量美法仑更适合老年高危、合并症较多、移植前获得深度缓解或肾功能不全的患者。未来研究方向应聚焦于基于分子分型、MRD状态及药代动力学的精准治疗策略，以进一步优化个体化治疗决策。
魏立教授：除了预处理方案的选择外，临床中对于接受ASCT患者预防性使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）仍充满争议。在近期召开的EBMT上，也有诸多研究探讨了这一问题。请潘教授结合最新研究进展，谈谈预防性使用G-CSF在MM患者ASCT治疗中的价值。
潘亚宁教授：G-CSF是一种髓细胞生长因子，通过多种机制调节中性粒细胞的产生。在ASCT中，G-CSF被广泛应用于预防移植后中性粒细胞减少期，从而降低感染风险并减少住院费用。然而，G-CSF治疗可能引发的潜在不良反应使得临床医生在MM患者中预防性使用G-CSF的问题上仍存在疑虑。
近期在EBMT上公布的一项临床研究评估了ASCT后预防性使用G-CSF对MM患者的影响。该研究纳入了120例MM患者，对其临床数据进行了回顾性分析。结果显示，接受预防性G-CSF治疗的患者中性粒细胞恢复时间显著缩短（中位时间6天vs 9天，P<0.01），粘膜炎持续时间（中位时间4天vs 5天，P=0.027）和住院时间（中位时间14天vs 15天，P=0.008）均显著缩短。两组间植入综合征（ES）的发生率无显著差异，且移植后30天内未观察到早期死亡病例。此外，两组患者的1年PFS率（6.6% vs 10%，P=0.138）和OS率（1.67% vs 3.33%，P=0.210）也无显著差异。
总体而言，G-CSF通过加速中性粒细胞的恢复，有效降低了移植后感染的发生率。此外，预防性使用G-CSF还可以减轻MM患者的黏膜炎症状，进而提高患者的生活质量。尽管G-CSF在ASCT中展现出诸多益处，但其潜在的不良反应同样不容忽视。例如，部分研究提示G-CSF可能与ES相关。但在上述研究中，并未观察到G-CSF使用与ES发生率之间的显著关联。
在临床实践中，是否预防性使用G-CSF应根据患者的具体情况综合判断。对于年轻、身体状况良好且无严重基础疾病的MM患者，预防性使用G-CSF可以显著降低感染风险，改善预后。而对于老年患者或有显著合并症的患者，则需权衡G-CSF的潜在益处与风险，个体化制定治疗方案[7]。
魏立教授：在MM患者的综合治疗体系中，抗肿瘤方案的精准选择和合理应用固然重要，而骨保护治疗对于患者的生存预后同样具有举足轻重的作用。姜教授，能否请您结合丰富的临床实践经验，深入剖析骨保护治疗在MM治疗中的独特临床价值？此外，目前临床上针对MM患者的骨保护治疗有哪些常用的选择？
姜薇教授：如魏教授介绍的，MM是由克隆浆细胞异常增殖引起的恶性疾病，骨质破坏等骨骼异常是其显著特征，对患者预后极为不利。基于病理机制，MM细胞与骨髓基质细胞分泌的多种细胞因子，是导致骨质吸收增加、成骨受阻的关键，进而造成骨破坏。
研究显示，约90%的MM患者存在骨质破坏，其中80%的初诊患者存在溶骨性病变[8]，这使得SREs的发生风险显著增加。值得注意的是，SREs不仅影响患者的生活质量，还与其生存期密切相关。前瞻性观察性研究显示，MRI正常且无SREs的患者中位OS可达9.3年，而MRI异常或伴SREs的患者中位OS仅为6.6年（P<0.05），表明SREs对患者生存期有显著影响[9]。骨保护治疗在改善MM患者的骨骼健康和生存预后方面具有重要意义。早期应用骨保护药物可显著降低SREs的风险，减少病理性骨折及高钙血症等并发症的发生[10]。国内外权威指南均建议，所有接受抗MM治疗的患者应及时启动骨保护治疗，推荐使用地舒单抗等药物，而持续治疗时间可达2年[11~12]。
在骨保护药物的选择上，临床上常用的药物包括双膦酸盐类药物和新型RANKL抑制剂（如地舒单抗）。双膦酸盐类药物通过抑制甲羟戊酸途径破坏成熟破骨细胞功能，减少骨吸收。然而，由于双膦酸盐类药物主要通过肾脏排泄（约60%），在肾功能受损的MM患者中应用受限[13]。地舒单抗作为一种全人源化IgG2单克隆抗体，特异性阻断RANKL与RANK结合，抑制破骨细胞形成与激活，从而有效延缓SREs的发生[14]。此外，地舒单抗主要通过网状内皮系统代谢清除，可皮下注射给药，临床应用更为便捷。
综上所述，骨保护药物是MM综合管理中不可或缺的部分。在为MM患者制定抗肿瘤治疗方案时，临床医生应高度重视骨保护治疗。这不仅可以延缓或减少骨破坏，提升患者生活质量，还能通过多途径改善患者的生存结局。未来研究应进一步优化骨保护治疗策略，以更好地满足MM患者的临床需求。
成都市第五人民医院血液科主任
中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专委会常委
四川省医创会淋巴瘤专委会副主委
四川省医创会血液病研究会常委
四川省医创会红细胞疾病研究会常委
四川国际医疗与健康促进会血液专委会常委
四川省干细胞协会理事、血液分会常委
四川省生物信息学会血液专委会常委
四川省抗癌协会淋巴瘤专委会常委
四川省老年医学会血液专委会常委
成都高新医学会血液专委会常委
成都高新医学会血液肿瘤专委会常委
四川省血液质控中心专家
主要研究方向为疑难血液病诊治、细胞治疗及造血干细胞移植。主持及参与国自然、863、973及科技厅局课题多项；发表SCI及核心论文共50余篇，一作及通讯作者30余篇。
成都市第五人民医院血液科
四川省女医师协会血液委员
四川省老年医学会血液委员
成都市血液质控中心专家
四川省医创会红细胞疾病委员会委员
高新医学会血液肿瘤专委会委员
成都市第五人民医院 血液内科
2005年毕业于西南医科大学本科
四川省康复医学会血液分会委员
四川省干细胞协会血液学分会委员
四川省医创会淋巴瘤专委会委员
成都高新医学会罕见病专业委员会血栓与止血组委员
2014年于华西医院血液内科进修学习
成都市第五人民医院血液内科
四川省医学会微循环与血流变专委会委员
四川省女医师协会血液专委会委员
成都市医学会血液专委会委员
成都市高新医学会血液分会委员
成都高新血液肿瘤专委会委员
成都市血液质控中心专家成员
1.Bahar Uncu Ulu, T. Yiğenoğlu et al. “Autologous Stem Cell Transplantation in Multiple Myeloma Patients Over 60 Years Old.” Medical Laboratory Technology Journal(2021).
2.H. Auner, S. Iacobelli et al. “Melphalan 140 mg/m2 or 200 mg/m2 for autologous transplantation in myeloma: results from the Collaboration to Collect Autologous Transplant Outcomes in Lymphoma and Myeloma (CALM) study. A report by the EBMT Chronic Malignancies Working Party.” Haematologica(2017).. Holger Auner, Imperial College London.
3.A. Mahindra, P. Hari et al. “Autologous hematopoietic cell transplantation for multiple myeloma patients with renal insufficiency: A Center for International Blood and Marrow Transplant Research Analysis.” Bone marrow transplantation(2017).
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6.OS14-08 OUTCOMES OF AUTOLOGOUS STEM-CELL TRANSPLANT AS PER MELPHALAN DOSE IN PATIENTS WITH MULTIPLE MYELOMA – A 15-YEAR RETROSPECTIVE INSTITUTIONAL ANALYSISOral Presenter: Sumeet Mirgh (Mumbai, India)
7.OS14-07 G-CSF VERSUS NON G-CSF PROPHYLAXIS IN AUTOLOGOUS STEM CELL POST-TRANSPLANTATION FOR MULTIPLE MYELOMA: ONE CENTER EXPERIENCEOral Presenter: Adolfo Fernandez Sanchez (Salamanca, Spain)
8.中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会, 中华医学会血液学分会. 中国多发性骨髓瘤骨病诊治指南（2022年版） [J] . 中华血液学杂志, 2022, 43(12) : 979-985. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.12.002.
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14.中国多发性骨髓瘤骨病诊治指南（2022 年版）》414.2024 NCCN. Multiple Myeloma.V3
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