作者：阿文
来源：肿瘤资讯
研发背景：
过去认为内分泌治疗失败的原因是前列腺癌不再对雄激素敏感，称为雄激素抵抗（Hormone Refractory），后来研究发现前列腺癌出现疾病进展还是依赖雄激素和雄激素受体(AR)的相互作用。经典的内分泌治疗治疗（手术或药物去势治疗）只能阻断睾丸来源的雄激素，但是睾丸外器官（肾上腺）和前列腺癌细胞本身仍有合成雄激素的能力，继续刺激癌细胞的生长。阿比特龙是CYP17 酶的选择性抑制剂，能全面阻断睾丸、肾上腺和前列腺癌细胞中的雄激素生物合成；从而起到治疗前列腺癌的作用。
阿比特龙欧美关键研发历程概述：
o Ⅰ临床研究：2005年12月开始入组，到2007年2月入组结束，于2008年10月发表于《临床肿瘤学杂志》[1]；
o II期研究：2007年6月开始入组，到2007年11月入组结束，于2010年3月发表于《临床肿瘤学杂志》[2]；
o 化疗后Ⅲ期COU-AA-301研究：2008年5月开始入组，到2009年7月入组结束；于2011年5月发表于《新英格兰医学杂志》；在2011年4月28日得到美国FDA批准用于治疗化疗后转移性CRPC患者[3,4]；
o 化疗前Ⅲ期COU-AA-302研究：2009年4月开始入组，到2010年6月入组结束；于2013年1月发表于《新英格兰医学杂志》；在2012年12月10日得到美国FDA批准用于治疗化疗前转移性CRPC患者[4,5]
阿比特龙在日本研发概述：
支持阿比特龙在日本注册的研究有2个（化疗后与化疗前），均为II期、单臂研究；相比在欧美的关键III期注册临床研究，这2个研究规模都很小（分别为47例和48例）[6,7]
日本化疗后II期研究[6]
研究设计：该研究为II期、开放性、单臂、多中心研究，在日本18个研究中心进行，其研究目的为验证阿比特龙（1000 mg/天）联合波尼松（5 mg、每天2次）在既往接受过化疗的日本转移性CRPC患者的疗效及安全性。主要研究终点为12周时出现PSA缓解的患者比例（PSA在筛选期、每个治疗周期的第1天进行检测）；PSA缓解定义为相比基线值PSA降低≥50%，并在第一次出现后4周再次检测以确认。
目标人群为接受过既往1线或2线化疗方案的转移性CRPC患者，其中1个化疗方案为多西他赛；年龄≥20岁（此为日本临床研究特有），PSA ≥ 5 ng/ml。
统计假设：根据既往II期研究PSA缓解率历史对照数据设定为20%。假设该研究PSA缓解率是40%，38个患者有80%的把握度以显示PSA缓解率90%可信区间的下限能够超过20%。
结果：共有47例患者接受治疗，其中1例患者被排除出分析（原因是该患者无基线后PSA值）。12周时确认的PSA缓解比例为28.3%（90%可信区间：17.6%; 41.1%），即在46例接受治疗的患者中有13例患者有确认的PSA缓解。所有的PSA缓解，包括确认的和未确认的比例为34.8%（90%可信区间：23.2%; 47.9%）。次要疗效终点包括：43.8%（7/16）的患者出现ECOG体力状况评分改善≥1分；影像学客观缓解：完全缓解、部分缓解以及疾病稳定的比例分别为0、1/22 (4.5%)和9/22 (40.9%)；疼痛缓解率为56.3%（9、16）。
最常见（> 20%）的不良事件为上呼吸道感染（27.7%，13、47），肝功能异常（21.3%，10/47；3级事件比例为8.5%）。所有盐皮质激素增多相关毒性为1或2级。
结论：对于既往接受过化疗的日本转移性CRPC患者，阿比特龙联合波尼松显示了良好的疗效和可接受的安全性。
日本化疗前II期研究[7]
研究设计：阿比特龙已经在超过70个国家被批准用于未接受化疗的转移性CRPC患者。该研究为II期、开放性、单臂、多中心研究，在日本21个研究中心进行，其研究目的为验证阿比特龙（1000 mg/天）联合波尼松（5 mg、每天2次）在未接受过化疗的日本转移性CRPC患者的疗效及安全性。主要研究终点为12周时出现PSA缓解的患者比例（PSA在筛选期、每个治疗周期的第1天进行检测）；PSA缓解定义为相比基线值PSA降低≥50%，并在第一次出现后4周再次检测以确认。
目标人群为未接受过化疗的日本转移性CRPC患者，年龄≥20岁、 PSA ≥ 5 ng/ml且有PSA进展或根据RECIST 1.0判断的影像学进展证据。
统计假设： PSA缓解率的历史对照数据为35%，假设本研究PSA缓解率为55%（即比历史数据高20%），需要45个患者有80%的把握度可以显示PSA缓解率90%可信区间下限能够超过历史对照数据30%。
结果：共有48例患者接受治疗。 12周时确认的PSA缓解率为60.4%（29/48），90%可信区间下限大于设定的历史对照数据30%；显示了阿比特龙的疗效。次要疗效终点：治疗期间的PSA缓解率为62.5%；影像学缓解情况：无完全缓解；部分缓解比例为22%（4/18）；疾病稳定的比例为61.1%（11/18）。中位PSA缓解持续时间和PSA无进展生存时间均未达到。中位影像学PFS时间为253天。
在接受治疗的48例患者中，31例（64.6%）出现需要关注的不良事件：最常见为肝功能异常（37.5%，3级：10.4%）。盐皮质激素升高相关不良事件唯一的1个3级事件为高血压。
结论：对于既往未接受过化疗的日本转移性CRPC患者，阿比特龙联合波尼松显示了良好的疗效和可接受的安全性。
在中国大陆阿比特龙研发概述：
支持阿比特龙在中国大陆注册的研究有2个，均为III期、随机、安慰剂对照、双盲研究；相比在欧美的关键III期注册临床研究，这2个研究规模不算大；根据这两项注册研究的结果，2015年5月，醋酸阿比特龙获得国家食品药品监督管理总局批准在中国上市，为国内转移性CRPC患者提供了全新的治疗方法[8,9]
中国大陆化疗后III期桥接研究[8]
研究设计：
该研究为III期、随机、安慰剂对照、双盲、多中心桥接性（bridging）研究；其研究目的为验证阿比特龙对比安慰剂在既往接受过化疗的中国转移性CRPC患者疗效与安全性。
该研究在中国进行，共214个患者经2:1随机分配至阿比特龙组（1000 mg/天）或安慰剂组；两组均接受波尼松治疗。
统计假设： 主要研究终点为至PSA进展的时间（TTPP），为从随机化到按照PSAWG标准定义的PSA进展的时间。假设安慰剂组TTPP为3.5个月，阿比特龙组为5.6个月，即风险比0.63；显著性水平定义为0.05，把握度为80%，需要观察到163个进展事件，则需要随机大约200例患者。
次要疗效终点包括：OS，PSA缓解率，ORR等。安全性指标包括：AE报告、实验室检查、生命体征、体格检查、心电图等。
结果：相比安慰剂组，阿比特龙组显著降低PSA进展风险达49%（风险比为0.506，P = 0.0001）；两组TTPP分别为5.55个月和2.76个月。阿比特龙组有改善OS的明显趋势，死亡风险降低40%（风险比为0.604，P =0.0597）；但由于随访时间段（12.9个月）和观察到的死亡事件数有限，任何治疗组的中位OS均未达到。阿比特龙组PSA缓解率更高（49.7%），而安慰剂组仅为14.1%。阿比特龙组37.1%的患者有疼痛进展事件，而安慰剂组为50.7%；阿比特龙组显著降低疼痛进展风险达50%（风险比为0.496，P = 0.0014）。
两组间不良事件发生率相似；最常见的不良事件为：贫血（阿比特龙组为25.9%、安慰剂组为22.5%），低血钾（25.9%和11.3%），骨痛（23.8%和21.1%），高血压（16.1%和12.7%），AST升高（14.7% and 15.5%）。
结论：阿比特龙联合波尼松显著降低了疾病进展风险及疼痛进展风险，对于接受过多西他赛的中国转移性CRPC患者有良好的获益-风险比。
中国大陆化疗前III期桥接研究[9]
该研究结果已经结束、但尚未在学术期刊发表，研究设计信息来自Clinicaltrials.gov，登记号码为：NCT01591122。
研究设计：该研究是一项随机、安慰剂对照、双盲、多国多中心研究，在中国大陆、马来西亚、俄罗斯、泰国、越南等国家进行。研究目的为验证阿比特龙对比安慰剂在未接受化疗的转移性CRPC患者的疗效与安全性。患者被1:1随机至阿比特龙组（1000 mg/天）与安慰剂组；大约需要290例患者。主要研究终点也是至PSA进展时间（TTPP）。
目标人群：未接受过化疗的、没有症状或有轻微症状的转移性CRPC患者。
在韩国、台湾地区阿比特龙研发概述[10]：
研究设计：该研究为II期、单臂、开放性、多中心研究，在韩国及台湾地区进行；目的为验证阿比特龙联合波尼松在既往多西他赛为基础的化疗失败的转移性CRPC患者中疗效及安全性。主要研究终点为PSA缓解率（定义为根据PSAWG标准PSA降低≥50%的患者比例）。次要研究终点包括：OS、至PSA进展时间、基线时有可测量病灶患者的ORR（基于RECIST 1.0）等。
统计假设： PSA缓解率历史对照数据为15%，预期PSA缓解率为30%，双侧显著性水平为0.05，把握度为86%；则需要80个患者能够观察到PSA缓解率的改善。
结果：从2011年8月到2013年1月，共82例患者入组本研究（52例韩国患者、30例台湾地区患者）。35例患者（43%，95%可信区间32-54%）出现了PSA缓解，达到了研究的预设目的。至PSA进展的中位时间为4.7个月（95%可信区间为3.7–8.3）；中位OS为11.8个月。50例基线有可测量病灶的患者有2例患者（4%）出现PR。
最常见的不良事件为骨痛（20%）；3级/4级需要关注的不良事件为：低血钾（7%）、体液潴留（5%）和肝功能异常（5%）、高血压（2%）和心脏疾病（1%）。
结论：对于既往接受过化疗的韩国和台湾地区转移性CRPC患者，阿比特龙联合波尼松显示了良好的疗效和可接受的安全性。
阿比特龙在主要亚洲地区关键研究历程总结：
阿比特龙在欧美的两个（化疗后与化疗前）关键III期研究均为随机、安慰剂对照、双盲、国际多中心研究；规模都很大，均超过1000例（化疗后1195例、化疗前1088例）；但在亚洲的验证性（或称为桥接性）研究规模相对要小的很多（日本两个II期研究[47例、48例]、中国为2个III期桥接研究[214例、290例]、韩国/台湾[82例]为1个II期研究）。
亚洲不同国家与地区之间的验证性研究不尽相同：日本两个研究均为单臂、开放性、II期，且规模很小；中国两个研究均为随机、安慰剂对照、双盲、III期研究，规模比欧美要小，但比日本、韩国要大；韩国/台湾地区为一个单臂、开放性、II期研究，规模较小。可能反映了不同国家/地区药品监管部门对于药物审批的要求不尽相同。
另外，值得注意的是阿比特龙两个欧美关键III期研究均发表于知名的《新英格兰医学杂志》，但亚洲地区的验证性研究发表的杂志就是普通的医学杂志了（Jpn J Clin Oncol，International Journal of Urology）。
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