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2025 ASCO | 霉酚酸酯联合放化疗治疗新诊断胶质母细胞瘤以靶向从头嘌呤代谢克服治疗耐药性的I期研究结果

05月26日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

专场：【Rapid Oral Abstract Session】CENTRAL NERVOUS SYSTEM TUMORS

摘要号：2015

英文标题：Results from phase 1 study of mycophenolate mofetil with chemoradiation in newly diagnosed glioblastoma to target de-novo purine metabolism to overcome treat-ment resistance.

中文标题：霉酚酸酯联合放化疗治疗新诊断胶质母细胞瘤以靶向从头嘌呤代谢克服治疗耐药性的I期研究结果。

第一作者：Yoshie Umemura，Ivy Brain Tumor Center at Barrow Neurological Institute, Phoenix, AZ

背景

霉酚酸酯（MMF）抑制IMP脱氢酶并破坏从头嘌呤合成，这是胶质母细胞瘤（GBM）所偏好的，而正常脑则偏好资源高效的补救途径。一项0期研究表明，活性药物代谢物可到达人体的增强型和非增强型GBM组织，并有效结合靶点，表现为GTP/IMP比率降低。这项I期试验评估了MMF联合放化疗在新诊断GBM患者中的耐受性（NCT04477200）。

方法

30例新诊断GBM成人患者在标准治疗（SOC）放疗（RT）60 Gy（30次分割）和同步替莫唑胺（TMZ）75mg/m2治疗前1周和同步期间接受MMF（每日两次）治疗，随后在每个SOC TMZ 150-200mg/m2 x 5/28天周期的前1天和治疗期间接受MMF治疗，最多12个周期。Optune为可选。主要终点是MMF联合SOC GBM放化疗的剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）。采用事件发生时间连续再评估方法确定MMF剂量，MTD定义为DLT估计发生率最接近但不超过30%。DLT期为同步放化疗期间及结束后4周内（DLT1），以及MMF联合替莫唑胺的前两个28天周期（DLT2）。短暂的4级中性粒细胞减少症（<7天）和无症状的4级淋巴细胞减少症不计入DLT。采用Kaplan Meier方法估计总生存期（OS）。

结果

中位年龄为57岁（范围20-75）。大多数患者基线KPS>80（67%），MGMT未甲基化（70%）。在DLT1期，16例接受2000mg BID治疗的受试者中有5例出现DLT1（3级偏瘫、认知障碍、疲劳，以及2例4级血小板减少症），1500mg（N=10）和1000mg（N=4）组均未出现。在DLT2期，1500mg BID组的6例受试者中有1例出现3级疲劳DLT，1000mg（N=4）和2000mg（N=16）组均未出现。所有DLT均可逆。4例患者因退出研究（N=2）和疾病进展（N=2）未在DLT2期接受MMF。最常见的治疗相关不良事件是疲劳（77%）、白细胞减少症（67%）和恶心（53%）。在研究的剂量水平中，DLT1和DLT2的MTD均为2000mg BID（DLT1的后验概率：18.5%，DLT2的后验概率：7.5%），然而，由于频繁出现疲劳和恶心，DLT1期的起始剂量在最后7例受试者中降至1500mg BID。推荐的II期剂量为1500mg BID联合同步放疗+TMZ，随后进行TMZ治疗。中位OS为16.8个月，中位随访时间为25.5个月（MGMT甲基化患者分别为NR和25.5个月，MGMT未甲基化患者分别为14.2和24.9个月）。

结论

MMF可穿透增强型和非增强型GBM，并有证据表明在人体中成功抑制了从头嘌呤合成，与新诊断GBM患者的放化疗联合使用时耐受性良好。这些有希望的结果促使通过肿瘤临床试验联盟计划进行一项II/III期随机对照试验。

责任编辑：肿瘤资讯-丹忱
排版编辑：肿瘤资讯-丹忱

05月26日

余枫贤

桂平市人民医院 | 肿瘤科

霉酚酸酯（MMF）抑制IMP脱氢酶并破坏从头嘌呤合成，这是胶质母细胞瘤（GBM）所偏好的，而正常脑则偏好资源高效的补救途径。