多发性骨髓瘤（MM）作为血液系统第二常见的恶性肿瘤，其发病率在全球范围内呈上升趋势，尤其在老龄化进程加速的背景下更为显著。临床数据显示，高达90%的MM患者在病程中会遭遇骨质破坏。即便在接受有效的全身性抗MM治疗后，患者发生病理性骨折等骨相关事件（SREs）的风险依然显著，这不仅给患者带来巨大的身体痛苦，也对其心理状态、疾病管理及经济承受能力构成沉重负担。因此，将骨保护治疗纳入MM的综合管理策略，对于改善患者的生存结局与生活质量具有至关重要的临床意义。为帮助大家进一步了解如何规范实施骨保护治疗，【肿瘤资讯】特邀烟台毓璜顶医院马俊杰教授分享相关治疗经验和心得，详情如下。
烟台毓璜顶医院 血液内一科主任
中国医药教育协会白血病分会委员
山东省医学会血液病学分会委员、造血干细胞移植学组委员
山东省医师协会血液医师分会委员、造血干细胞移植及细胞治疗亚专业委员会副主任委员
山东省医师协会肿瘤化疗医师分会常务委员
山东省抗癌协会淋巴瘤分会常务委员
山东中西医结合学会血液病专业委员会委员
山东免疫学会血液免疫学专业委员会委员
烟台市医学会血液病专业委员会副主任委员
指南引航，精准施策：提升MM患者生存质量
马俊杰教授：MM是一种以骨髓内单克隆浆细胞异常增殖为特征的血液系统恶性肿瘤，常导致骨质破坏。SREs是MM的标志性特征之一。约三分之二的患者在初诊时即存在骨骼受累，而在疾病进程中，几乎所有患者均会受到影响[1]。MM相关骨病（MBD）的病理生理基础是破骨细胞活性异常增强与成骨细胞功能受抑之间的失衡，最终导致净骨吸收增加和溶骨性病变形成。
鉴于骨骼疾病在MM中的普遍性及其显著的临床影响，早期诊断并采取有效的骨骼管理策略至关重要。SREs是MM主要的临床并发症，典型表现包括病理性骨折、脊髓压迫等。一项大型回顾性队列研究（2007-2018年）纳入了6717例有症状的MM患者，结果显示，在35.1个月的中位随访期后，43.6%的患者至少经历了一次SREs。值得注意的是，其中39.6%的患者经历了4次或更多次的SREs。在随访的第1年内，20.0%的患者发生了病理性骨折。至首次发生SRE的中位时间为9.6个月[2]。SREs的发生与患者生活质量显著下降、发病率及死亡风险增加、医疗资源消耗增多密切相关，标志着疾病进展的关键节点，并显著恶化患者的总体预后。
当前，临床主要通过药物干预（骨保护治疗）来维持MM患者的骨骼健康，旨在预防或延迟SREs的发生。骨保护治疗常用药物包括双膦酸盐类药物和地舒单抗。已有的临床研究数据强调了早期干预的重要性。一项临床研究中，患者骨转移确诊后3个月以内启动预防治疗SREs发生率仅4%，而3个月以后启动治疗的SREs发生率则高达42.3%，两者相差近10倍[3]。此外，骨保护治疗还可显著延长患者的无进展生存期（PFS）[4]。
在作用机制方面，双膦酸盐通过与骨骼表面的羟磷灰石晶体结合，抑制破骨细胞的活性并促进破骨细胞凋亡，但其约60%经肾脏原型排泄可能会对MM患者造成额外负担。而地舒单抗是一种全人源单克隆抗体，通过抑制核因子κB受体激活因子配体（RANKL）的活性来发挥作用。另外，地舒单抗主要通过网状内皮系统代谢清除，且可经皮下注射给药，这为其临床应用提供了便利。
基于这些特性及临床证据，在最新发布的《CSCO浆细胞肿瘤诊疗指南》中，对于需要治疗的MBD患者，推荐采用地舒单抗或唑来膦酸进行治疗，前两年每月1次，两年后每3个月1次[5]。另外，目前的指南建议，所有需要全身治疗的活动性MM患者都应接受骨保护治疗，无论其是否有影像学检查显示的溶骨性病变或压缩性骨折[6]。
综上所述，骨保护治疗在MM综合管理中具有显著的临床价值。研究进展证实，骨保护治疗能有效预防或延迟SREs的发生和发展，进而显著改善MM患者的生活质量，维持患者活动能力和自理能力。因此，临床指南与专家共识一致推荐将骨保护治疗作为MM综合管理的主要组成部分，并建议在启动全身抗肿瘤治疗时即同步开始骨保护治疗。未来的研究方向应聚焦于进一步优化骨保护治疗策略，包括探索最佳疗程、个体化治疗方案以及新药研发，旨在更好地平衡疗效与安全性，并明确其在MM长期管理中的最佳应用模式。
综合考量，科学决策：擘画MM骨保护治疗新蓝图
马俊杰教授：如前所述，骨保护治疗对于改善MM患者的生存结局至关重要。为制定最优化的临床治疗策略，临床医生需综合评估患者的疾病状态、基线特征及所处的治疗阶段。
对于新诊断的活动性MM患者，无论影像学检查是否已证实存在MBD，一旦需要启动全身性抗MM治疗，均应考虑同步开始骨保护治疗。对于复发/难治性MM（R/R MM）患者，在疾病复发或对初始治疗方案耐药时，应继续或启动骨保护治疗。此外，对于具有高风险因素（如SREs病史、高龄、合并基础疾病或接受特定化疗方案）的MM患者，其发生SREs的风险更高，可能需要更为积极的骨保护策略。
除疾病因素外，患者的个体特征亦是制定骨保护方案的关键依据。首先，肾功能损伤是MM中常见的合并症之一。而地舒单抗不经肾脏代谢，可为MM患者保留更多的肾单位，为其后续治疗争取更多的机会。一项针对MM及实体瘤患者的III期研究显示，较双膦酸盐组，地舒单抗组的肾毒性发生率更低[7]。对于因双膦酸盐治疗导致肾功能恶化的患者，地舒单抗疗效同样显著。此类患者转用地舒单抗3个月后，肌酐清除率由治疗前的中位值40.9 ml/min上升至47.5 ml/min，末次随访时达到52.0 ml/min[8]。
另外，长期使用双膦酸盐治疗的MM患者，颌骨坏死（ONJ）发生率相对较高，通常为3.8%～18%[9]。尽管地舒单抗的ONJ发生率与双膦酸盐相似，但部分研究提示其治愈率更高，显示出更好的治疗效果。因此，在启动任何骨保护治疗前，对患者进行全面的口腔检查及必要的牙科处理，并指导患者在治疗期间维持良好的口腔卫生，是预防ONJ的关键措施。
高龄及伴有多种合并症的MM患者可能对药物不良反应更为敏感，在选择骨保护药物及监测方面需更加谨慎。最后，给药方式是影响患者的依从性及治疗体验的主要因素之一。部分双膦酸盐需静脉输注，而地舒单抗为皮下注射，给药更为便捷。
总体而言，临床医生在制定MM骨保护治疗方案时，应进行个体化评估，综合考虑疾病阶段、骨病严重程度、肾功能状况、ONJ风险、患者年龄、合并症以及给药便利性等多种因素，以选择最适合患者的治疗策略。
学科携手，共筑MM患者骨骼健康坚固防线
马俊杰教授：鉴于MM骨骼并发症的复杂性，单一学科难以全面应对患者在诊断、治疗及康复过程中所面临的多元挑战。有效的骨保护治疗策略整合了血液科、骨科、放射科、康复医学科等多个学科的专业知识与技能。因此，多学科协作（MDT）诊疗模式通过汇集不同专科的优势，能够为MM患者提供更为全面、个体化且优化的骨骼健康管理方案。在MM骨保护治疗的MDT框架下，各相关学科承担着明确且互补的职责，共同致力于实现患者的全程优化管理。
血液科作为MM诊疗的核心，主导全身性抗MM治疗，并负责骨保护药物的选择、起始时机决策、疗程管理以及骨骼疾病进展的监测。血液科医生需依据患者的疾病分期、风险评估结果、肾功能状态及合并症等因素，审慎选择骨保护治疗药物（如双膦酸盐或地舒单抗）。骨保护治疗应尽早启动，通常在MM诊断确立并开始全身治疗时即行介入，即便患者尚无明确的溶骨性病变影像学证据。骨保护药物的标准疗程一般为两年，后续是否继续治疗需基于患者的疾病状态、治疗反应及SREs风险进行个体化评估。此外，血液科医生需定期监测患者骨骼疾病的动态变化，以便适时调整治疗方案。
骨科在MM骨保护治疗中扮演关键角色，尤其在处理病理性骨折、脊髓压迫等严重SREs方面。骨科医生负责对患者进行全面评估（含病史、体格检查及影像学分析），明确诊断，并判断是否需要以及何时进行手术干预，以稳定骨骼结构、缓解症状并预防神经功能损害。
为确保MM MDT诊疗模式下骨保护治疗的全程优化，建立高效的沟通与协作机制至关重要。定期召开MDT会议是促进跨学科信息共享与协同决策的核心平台。此类会议应规律举行（例如，每周或每两周），通常由血液科医生牵头，骨科、放射科、康复医学科等相关科室的医生以及护士、药师、物理治疗师、社工等专业人员共同参与。此外，MDT团队应共同制定并遵循标准化的MM骨保护治疗临床路径和决策流程，清晰界定各学科在不同诊疗阶段的具体职责与任务。
综上所述，优化MM患者的骨骼健康管理，亟需血液科、骨科、放射科和康复医学科等多学科的紧密协作。通过构建并有效运行MDT模式，整合各学科的专业优势，能够实现对MM患者骨骼健康的全面维护，从而显著降低SREs的发生率，改善患者的生活质量和功能状态，并可能对其长期生存预后产生积极影响。未来研究应持续探索和验证MDT模式在MM骨保护治疗中的价值，不断完善协作机制与治疗策略，最终为MM患者提供更高质量的医疗服务。
1.Tothong, W., Tantiworawit, A., Norasetthada, L., Chai-Adisaksopha, C., Punnachet, T., Hantrakun, N., Piriyakhuntorn, P., Rattanathammethee, T., Hantrakool, S., & Rattarittamrong, E. (2024). Prevalence, Outcomes and Impact of Disease-Related Complications in the Survival of Multiple Myeloma Patients. Hematology Reports, 16(1), 89-97. https://doi.org/10.3390/hematolrep16010009
2.Lee JY, Lee JH, Seo J, Kang M, Jung EH, Kim SA, Suh KJ, Kim JW, Kim SH, Lee JO, Kim JW, Kim YJ, Lee KW, Kim JH, Lee JS, Bang SM. Skeletal-Related Events in Patients With Multiple Myeloma: A Comprehensive Retrospective Cohort Study. J Korean Med Sci. 2024 Jun 10;39(22):e175. doi: 10.3346/jkms.2024.39.e175. PMID: 38859738; PMCID: PMC11164652.
3.Yunpeng Yang, YuxiangMa, et al. Chin J Cancer.2016; 35: 40.
4.Huang SY， Yoon SS， Shimizu K， Chng WJ， Chang CS， Wong RS， Gao S， Wang Y， Gordon SW， Glennane A， Min CK. Denosumab Versus Zoledronic Acid in Bone Disease Treatment of Newly Diagnosed Multiple Myeloma: An International， Double-Blind， Randomized Controlled Phase 3 Study-Asian Subgroup Analysis. Adv Ther. 2020 Jul;37(7):3404-3416. doi: 10.1007/s12325-020-01395-x. Epub 2020 Jun 10. PMID: 32524500; PMCID: PMC7467415.
5.《CSCO浆细胞肿瘤诊疗指南》
6.https://www.swagcanceralliance.nhs.uk/wp-content/uploads/2020/10/BoneProtectionMyeloma2018.pdf
7.马艺,肖秀斌,刘耀升,等. 地舒单抗与唑来膦酸治疗新诊断多发性骨髓瘤骨病的疗效及安全性[J]. 中华血液学杂志,2024,45(04)：345-350. DOI:10.3760/cma.j.cn121090-20231203-00289.
8.Yamasaki M, Yuasa T, Uehara S, Fujii Y, Yamamoto S, Masuda H, Fukui I, Yonese J. Improvement of renal function by changing the bone-modifying agent from zoledronic acid to denosumab. Int J Clin Oncol. 2016 Dec;21(6):1191-1195. doi: 10.1007/s10147-016-1019-4. Epub 2016 Jul 11. PMID: 27402103; PMCID: PMC5124438.
9.药物相关性颌骨坏死临床诊疗专家共识（2023年）
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