肺癌作为全球发病率和死亡率居高不下的恶性肿瘤，一直是医学研究的重点领域。随着精准医学的迅速发展，肺癌少见突变治疗逐渐成为关注焦点。为此，【茶禅一味 共话精准】肺癌少见突变大咖谈栏目第二期特邀华中科技大学同济医学院附属同济医院褚倩教授、浙江大学医学院附属邵逸夫医院方勇教授、浙江大学医学院附属第一医院单建贞教授、江苏省肿瘤医院沈波教授以及复旦大学附属肿瘤医院王佳蕾教授一起深入探讨“指南指引”下的精准诊疗模式以及真实世界研究在肺癌少见突变诊疗中的应用，以期促进该领域的进一步发展，造福更多患者。
Part1 ：新版指南权威颁布，肺癌少见突变治疗格局焕新
沈波教授：《2025 CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南》（以下简称“新版指南”）已于4月19日正式发布，今年肺癌少见突变领域有哪些更新？对临床治疗有什么指导意义？
王佳蕾教授：在新版指南中[1]，针对IV 期 MET 14 外显子跳跃突变非小细胞肺癌（METex14跳突NSCLC）的治疗更新，卡马替尼一线治疗推荐等级提升至I级。其推荐等级的全面“升级”不仅为该类患者的临床治疗带来了更多的选择，更反映了卡马替尼优异的疗效与安全性获得了国内专家的一致认可。此外，赛沃替尼亦获得了一线治疗I级推荐。
褚倩教授：在新版指南中[1]，少见突变领域除 MET 相关内容更新外，KRASG12C 领域亦有变更。在IV期KRASG12C后线治疗部分，基于前期氟泽雷塞和格索雷塞在临床研究中展现的良好数据，指南新增这两种药物作为I级推荐，同时删除了索托拉西布治疗推荐。
单建贞教授：HER2突变最初于乳腺癌中检出，后续在胃癌、尿路上皮癌领域亦开展了一系列相关研究。当前，其相关诊疗策略已被纳入肺癌新版指南。在NSCLC领域，HER2突变虽属少见，发生率仅为2%～4%，但此前一直缺乏有效的治疗药物。得益于新型抗体偶联药物药物德曲妥珠单抗（DS-8201）的问世，使得HER2突变正式成为NSCLC的驱动基因。现如今，指南上调HER2突变检测作为I级推荐，且IV期HER2突变NSCLC后线治疗部分上调DS-8201作为I级推荐[1]。
Part2 ：METex14跳突临床特征明晰，精细考量药物应用要素推动治疗升级
沈波教授：METex14跳突作为肺癌少见突变中备受关注的靶点，在肺癌患者中发生率约1%-3%。此类患者具有哪些临床特征？目前国内已有多款 MET-TKI获批适应症并进入医保目录，基于这类患者的临床特征，您在选择药物时会重点关注哪些方面，以实现精细化患者管理？
褚倩教授：临床实践表明，METex14跳突发生率虽不足3%，但仍有病例不断被检出。此类患者的临床特征可归纳为[2]：其一，年龄特征表现为多为老年群体，部分为高龄患者，初始发病年龄通常超过65岁；其二，从生活习惯来看，不少患者存在长期大量吸烟史；其三，就疾病进展而言，若患者首发即为晚期，其脑转移比例相对较高。其四，从组织学类型看，虽以腺癌多见，但也存在肺肉瘤样癌等特殊病理学类型，且PSC中METex14 跳突发生率可达30%。其五，此类患者首发肿块较大，平均直径约5.9厘米，且更易侵犯大血管。
单建贞教授：当前国内已有5款MET-TKI可及，为临床治疗提供了更多选择。在临床实践中，要实现精细化的患者管理，其中安全性管理尤为关键。与传统的EGFR-TKI相比，MET-TKI类药物不良反应的管理需更精细。此类患者使用MET-TKI后可能出现头晕、水肿、肝肾功能损伤、心脏毒性等不良反应，甚至需要减量或停药。因此，临床医生需在治疗前充分预判不良反应，做好相应准备。METex14跳突患者多为老龄患者，常合并多种基础疾病。在给药方案上，卡马替尼对老年患者较为友好，其给药方式灵活，空腹及随餐服用皆可，便于患者接受治疗。已有数据显示，卡马替尼是目前唯一有证据支持可在轻、中、重度肝损伤患者中安全使用的MET-TKI，且无需调整剂量[3]。
王佳蕾教授：METex14跳突患者脑转移发生率较高，临床研究及真实世界研究显示为20%～40%。众多MET-TKIs相关研究中，卡马替尼GEOMETRY mono-1研究纳入了28例脑转移患者[4]，其治疗颅内完全缓解率达32%，颅内客观缓解率达57%，展现出良好的入脑能力，这为脑转移患者的高效管理提供了重要参考。关注临床试验的同时也应该关注真实世界当中药物的疗效及安全性，真实世界研究涵盖的病人更多，会给我们提供更多的循证医学证据。卡马替尼在真实世界数据中同样展现出和临床研究一致的疗效。
Part3 ：真实世界研究赋能肺癌少见突变诊疗，多维度填补临床研究空白
沈波教授：2020年国家药监局发布的《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》为精准诊疗研究提供了重要指引，结合肺癌少见突变的诊疗特点，您认为真实世界研究在该领域可具体应用于哪些关键场景？在您的专业视野里，哪些场景尤为值得关注？是否有具体的实践方向或案例参考？
褚倩教授：鉴于少见突变药物的目标人群相对较少，临床研究存在一定局限性，开展难度较大。依据国家发布的《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》[5]中关于真实世界证据支持药物监管决策，若在真实世界中开展用药观察，可在符合国家规定的范围内进行探索，获得药物的效果和安全性信息，为新药注册上市提供支持性证据。对于已上市药物，可在更广泛人群和更复杂临床情境下生成更多有效性和安全性数据，为其进一步应用提供参考。此外，药物上市后仍受国家监管，真实世界数据的积累可为药物上市后要求或再评价提供证据。可见，针对少见突变患者，除关注前瞻性研究外，还应重视真实世界数据。
单建贞教授：“异病同治”模式在多种药物应用中具有可行性，基于真实世界数据挖掘药物更广泛的临床应用价值值得探索。METex14跳突靶向药物的应用范畴不应局限于该突变类型本身。真实世界研究提示，对于TKI耐药后MET扩增患者，MET-TKI联合用药作为后线治疗方案，已有诸多临床研究展示了相关应用场景，值得后续关注。此外，在利用二代测序（NGS）检测MET扩增时，不同研究对于判定扩增阳性的标准尚存差异，需更多真实世界数据来验证和确定一个更准确的判定标准，从而为临床实践提供新的指导。
王佳蕾教授：在实体瘤领域，肺癌的精准化与个体化治疗处于领先地位。除EGFR、ALK等常见靶点外，肺癌中还发现了诸多少见靶点，如METex14跳突等。尽管肺癌患者基数庞大，但少见靶点的样本量仍相对有限。开展III期随机对照头对头临床研究存在显著困难，包括患者招募难度大，耗费大量资源，研究及随访周期漫长等。真实世界研究在一定程度上弥补 III 期随机对照临床研究的局限。此外，RCT由于严格的入组标准，常将肝功能损害、特定症状脑转移、体力状况评分欠佳等特殊患者排除，而真实世界研究能纳入这部分患者数据，为临床决策提供更全面的依据。以BRAF突变NSCLC为例，此类病例数稀少，难以开展与标准方案的头对头比较研究。然而，相关真实世界数据显示[6]，达拉非尼联合曲美替尼（D+T）在BRAF突变NSCLC中的疗效显著优于化疗、免疫等其他治疗方案，且安全性良好，为临床提供了更具价值的循证医学证据。
方勇教授：临床上，肺癌作为国家层面慢性病管理的典范，突变靶点检测的精细化程度不断提升，尤其针对少见突变靶点的关注度显著增强。由于此类靶点存在样本量有限、研发成本高昂等困境，头对头RCT研究开展面临重重阻碍，真实世界研究能够填补该研究领域的空白，为临床决策提供重要补充性证据。例如，D+T方案对比免疫治疗等在BRAF突变肺癌患者的真实世界研究，为方案优化提供了参考。从临床获益角度看，真实世界研究更聚焦药物持续缓解时间（DOR）等核心指标，对于缺乏备选方案的少见靶点，DOR的延长对患者预后改善意义重大。以KRASG12C突变为例，尽管已有靶向药物上市，但患者常合并其他驱动基因突变，导致DOR或ORR显著降低，真实世界研究可深入探索其实际获益。综上，针对少见突变靶点，除RCT研究及申办方发起的临床试验外，临床研究者主导的真实世界研究数据对于完善治疗策略、优化药物应用具有不可替代的作用。
总结
沈波教授在总结中强调，METex14跳突患者具有肿瘤侵袭性强、预后差的特征，传统治疗手段效果有限。因此，临床治疗应坚持“有靶打靶” 原则，优选针对MET通路的靶向药物，通过精准分子靶点干预，实现治疗效果的最大化。鉴于METex14跳突在老年患者中更为常见，不良反应管理不容忽视。卡马替尼在肝脏安全性等维度上展现出一定优势，使其成为老年患者用药的优选方案。同时，针对METex14跳突NSCLC高发的脑转移问题，卡马替尼具有良好的中枢神经系统穿透性与抗肿瘤活性。沈波教授还谈到，2020年国家药监局发布的《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》，为少见突变药物研发提供了新方向。展望未来，期待各方携手合作，加速创新疗法的临床转化，推动肺癌慢病化管理进程，助力 “健康 2030” 目标早日实现。
1. 2025 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南
2. Mazieres J, et al. Clin Lung Cancer.2023;24(6):483-497.
3. Chen et al. Br J Clin Pharmacol. 2022;88:91–102.
4. Wolf J, et al. Lancet Oncol. 2024;25(10):1357-1370.
5. 国家药监局. 真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）.
6. Jia B, et al. EBioMedicine. 2025 Apr:114:105652.
专家简介
华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤学教研室副主任，胸部肿瘤科主任
中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会候任主委
中国抗癌协会个案管理专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤整体评估专业委员会副主任委员
湖北省免疫学会肿瘤精准治疗专业委员会主任委员
湖北省临床肿瘤学会青年专家委员会主任委员
湖北省临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会候任主委
浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科科室副主任
浙江省抗癌协会青年理事会秘书长；杭州临床肿瘤研究会秘书长
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会候任主委
浙江省抗癌协会多原发及不明来源肿瘤专业委员会主任委员
浙江省数理医学会肿瘤精准诊疗专业委员会主任委员
中初保基金会基层肿瘤防治专业委员会副主委
中初保基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会副主委
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）射频消融专业委员会副主委
中国临床肿瘤学会（CSCO）抗肿瘤安全管理委员会委员
中国抗癌协会(CACA)CMUP常委
中国抗癌协会(CACA)靶向治疗专业委员会委员
中国抗癌协会（CACA）肿瘤微创治疗专业委员会消融治疗分会常委
中国医药教育协会肿瘤免疫专业委员会常委
中国医药教育协会腹部肿瘤专业委员会常委
浙江省数理医学会理事
浙江省肿瘤靶向治疗技术指导中心副主任
浙江省医学会肿瘤精准治疗专业委员会副主委
浙大一院肿瘤内科（四）主任
CSCO非小细胞肺癌专委会委员
CSCO 免疫治疗专委会委员
CSCO 患教专委会委员
中国医促会胸部肿瘤专委会委员
美国加州大学洛杉矶分校访问学者
浙江省抗癌协会肿瘤靶向专委会常委
浙江省中西医结合肿瘤专委会常委
浙江省数理医学会胸部肿瘤一体化专委会常委
浙江省抗癌协会精准诊疗专委会委员
浙江省医学分肿瘤学专委会委员
浙江省医学会肿瘤化疗专委会委员
江苏省肿瘤医院/南京医科大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任
江苏省有突出贡献中青年专家
江苏省政协委员、农工党江苏省省委委员
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会候任主委
江苏省医师协会肿瘤多学科诊疗专委会主委
中国抗癌协会理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专委会委员
国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会委员
中国抗癌协会小细胞肺癌专业委员会副主委
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专委会常委兼秘书长
中国医师协会肿瘤多学科诊疗（MDT）专委会常委
中国医药教育协会肿瘤转移专委会副主委
中国初级卫生保健基金会基层肿瘤防治专委会副主委
CSCO非小细胞肺癌/血管靶向治疗专家委员会委员
江苏省免疫学会副理事长/转化医学分会主委
江苏省整合医学研究会肺癌专委会主委
江苏省研究型医院学会罕见突变肿瘤专委会主委
复旦大学附属肿瘤医院胸部肿瘤内科主任
复旦大学胸部肿瘤研究所副所长
中国抗癌协会临床化疗专委会青委会副主任委员
上海市女医师协会肺癌专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专委会、血管靶向专委会、老年肿瘤防治专委会委员
中国医疗保健促进会肿瘤内科分会、胸部肿瘤分会常委
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会常委
泛长三角胸部肿瘤联盟专业委员会副主席
中国肺癌防治联盟肺癌免疫治疗委员会常委
上海市抗癌协会脑转移瘤专委会、癌症康复与姑息治疗专委会（CRPC）、肿瘤药物临床研究专委会、转化医学专委会常委
上海市抗癌协会肺癌专委会常委，内科学组组长
美国M.D. Anderson肿瘤中心访问学者
《中华医学杂志》英文版编委
《中华转移性肿瘤杂志》编委
*专家排名不分先后，按姓氏拼音排序
审批码TAB0046660-100065，有效期为2025-05-19至2026-05-18，资料过期，视同作废
排版编辑：肿瘤资讯-陈玉雪
苏公网安备32059002004080号
