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升板有例,抗癌无忧|4级CTIT合并鼻出血,但血小板输注不可及,怎么办?

2023年12月08日

来源：肿瘤资讯

随着免疫治疗在头颈部肿瘤领域取得突破性进展，头颈部肿瘤的治疗已进入免疫治疗时代。免疫检查点抑制剂（ICIs）是一种免疫治疗药物，ICIs联合化疗方案在晚期头颈部肿瘤治疗中的潜力正被积极探索，相关临床研究正在开展^[1-2]。然而，需要注意的是ICIs联合化疗会引发一些不良反应，例如抗肿瘤治疗所致血小板减少症（cancer treatment-induced thrombocytopenia，CTIT）。CTIT可导致抗肿瘤治疗延迟、减量甚至中止，并增加出血及严重并发症风险，危害患者生存和生活质量^[3]。因此，积极防治CTIT是包括头颈部肿瘤在内恶性肿瘤全程管理的重要内容。

本期特邀天津医科大学肿瘤医院王中秋医师分享一例晚期头颈部肿瘤病例诊治经过。该患者接受免疫联合化疗后，收到一定疗效，过程中出现了血小板减少症，但输注血小板不可及，及时使用“海曲泊帕+“方案后疗效显著，保障了后续抗肿瘤治疗的顺利进行。同时，本期特邀天津医科大学肿瘤医院王佩国教授对病例给予精彩点评，分享CTIT全程管理经验。

病例分享专家

王中秋

副主任医师硕士生导师

天津医科大学肿瘤医院放疗科
美国Dana-Farber肿瘤中心联合培养博士
主持国自然课题两项，发表SCI论文多篇
中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会放疗学组委员
天津市肝病学会青年委员

病例资料

基本信息

一般资料：患者男，67岁。

主诉：发现右颈部肿物4个月。

现病史：患者于2021年1月发现右颈部肿物，大小约2cm，伴憋胀感，症状逐渐加重，无明显吞咽不适或饮水呛咳、咽部异物感等。为进一步治疗来我院门诊就诊。

查体：右颈II区均可触及包块，大小约2cm，固定、质硬、伴触痛。

辅助检查

颈部核磁：喉咽右侧壁增厚伴异常信号影，考虑恶性，侵犯会厌及右侧声门，累及口咽右侧壁；右侧咽旁间隙、右侧腮腺区、右颌下、右颈及右锁区、气管右旁多发淋巴结肿大，考虑淋巴结转移。

骨扫描：胸椎2右侧、胸椎8右侧异常放射性浓集区（建议结合相关检查）。

胸椎核磁：右侧第8肋骨椎体端骨质信号异常，考虑骨转移可能性大，邻近胸8椎体右缘信号欠均，请结合临床及其他检查。

下咽肿物咬检病理：鳞状细胞癌。

初步临床诊断

下咽癌 T2N2cM1 IVc期

治疗经过

1、2021年5月初始治疗：化疗联合放疗

患者确诊后拒绝手术，故根据患者病情给予多西他赛联合顺铂治疗2个周期，q3w。之后给予根治性放疗同步顺铂化疗两个周期，q3w。肋骨转移病灶给予立体定向放疗。通过上述治疗患者病情好转。
2、2022年8月8日复发后治疗：免疫+化疗

患者复查超声、喉镜及咬检病理提示肿瘤复发。根据病情给予吉西他滨+顺铂+替雷利珠单抗治疗。第4周期化疗后2周，外院查血小板为15×10⁹/L并出现鼻出血，停抗肿瘤治疗，给予升板治疗。

CTIT治疗经过

1、2023年1月25日~2023年2月7日 CTIT的治疗

患者于2023年1月25日查血小板为15×10⁹/L并出现鼻出血，故停止抗肿瘤治疗，给予海曲泊帕2.5mg/d联合rhTPO升板治疗，同时申请输注血小板（未成功）。为更快且更有效地提升血小板，调整海曲泊帕的使用剂量至5mg/d并联合rhTPO治疗。治疗4天后复查血小板为84×10⁹/L；之后为巩固疗效，继续给予海曲泊帕7.5m/d单药维持治疗，血小板计数逐渐升高，于2月7日升高至287×10⁹/L，顺利保证了患者后续抗肿瘤治疗的正常进行（如图1）。

图1 患者血小板计数变化

诊疗思考

本例为一例晚期头颈部肿瘤患者。2年余前，患者确诊为晚期下咽癌，给予化疗后好转。好转1年后复发，给予替雷利珠单抗联合吉西他滨和顺铂治疗第4个周期后发生CTIT，血小板计数一度降至仅15×10⁹/L。遂及时给予患者海曲泊帕联合rhTPO治疗，同时申请输注血小板（未成功）。使用3天后，患者血小板升高不明显，结合现有循证医学证据，考虑可能为海曲泊帕剂量不足，故增大剂量至海曲泊帕5mg/d联合rhTPO治疗，使用4天后血小板计数升高至84×10⁹/L。之后为了巩固疗效并减少下一周期再发生重度CTIT的风险，使用海曲泊帕（7.5mg/d）单药维持治疗1周后，血小板升高至287×10⁹/L。

回顾患者的整个升板过程，在血小板输注不可及的情况下，海曲泊帕联合方案是本例患者化险为夷的关键。海曲泊帕作为新一代TPO-RA类药物，与rhTPO联合使用，起到了协同增效的作用，使患者转危为安。

总体说来，海曲泊帕成功治疗该例化疗联合免疫治疗期间发生重度CTIT的案例，为该类患者的治疗提供了新的视角和思路。

专家点评

王佩国

主任医师、博士

天津医科大学肿瘤医院放疗中心副主任
中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会常委
中国生物医学工程学会精确放疗分会头颈肿瘤专业委员会常委
中国医师协会肿瘤放射治疗专业委员会头颈学组委员
中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会常委
中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会委员
天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
天津市医学会放射肿瘤治疗学分会常委
天津市抗癌协会老年肿瘤专业委员会常委
天津市抗癌协会头颈肿瘤专业委员会副主任委员

头颈部肿瘤患者在抗肿瘤治疗过程中，CTIT的发生率如何？发生CTIT可造成哪些不良后果？

王佩国教授：CTIT是晚期头颈部肿瘤患者在治疗过程中常见的不良反应，总体发生率为16%[5]。不同抗肿瘤治疗方案导致CTIT的发生率和严重程度略有区别。吉西他滨联合顺铂和放疗方案治疗头颈部鳞状细胞癌的3-4级CTIT的发生率高达57%[6]。替雷利珠单抗联合吉西他滨和顺铂方案治疗的晚期肺鳞癌患者的所有级别CTIT亦高达60%[4]。

CTIT不仅会增加出血风险、延长住院时间、增加医疗费用，甚至导致患者死亡；也可导致治疗剂量强度降低、推迟治疗时间，甚至被迫中止治疗，以致影响抗肿瘤疗效，对患者长期生存产生不利影响^[3]。因此，在患者的抗肿瘤治疗过程中需密切监测血小板的变化情况，以迅速地识别及有效地处理CTIT。

您如何评价本例患者的升板经过？

王佩国教授：本例患者发生4级CTIT并出现鼻出血后，亟需快速升板方案。此时，输注血小板是严重血小板减少症患者的最快最有效的治疗方法，但输注血小板不可及。为避免患者血小板计数过低危及生命，因此有必要使用促血小板生长因子如海曲泊帕等共同帮助患者升板。

结合循证医学证据，使用了海曲泊帕5mg/d联合rhTPO的升板方案，使用后患者的血小板计数从16×10⁹/L升高至84×10⁹/L。为了使患者的血小板基数保持在相对安全的水平，同时避免下一周期再次发生重度CTIT，继续给予患者海曲泊帕7.5mg/d单药维持治疗，治疗1周后患者的血小板计数升高至正常水平保证了患者后续抗肿瘤治疗的正常进行。

回顾患者的升板过程，虽然海曲泊帕联合疗法能成功帮助患者转危为安，但更好的CTIT管理离不开对血常规的密切监测。如果患者能在抗肿瘤治疗结束后每周保持1-2次的血常规监测频率，或许能够更早的发现并解决问题。

结合本例患者的升板过程，请您谈谈海曲泊帕在CTIT中的应用前景？

王佩国教授：肿瘤患者在治疗中出现CTIT将对患者造成严重影响，可能会被迫中断抗肿瘤治疗从而影响生存预后。重症CTIT甚至可能在短期内引起严重的出血，甚至导致患者死亡。对于重度CTIT患者，需要尽快开展能强效提升血小板计数的手段。海曲泊帕为代表的新型升板药物进入临床实践，为临床实践中无法从rhTPO单药治疗中获益人群以及重度CTIT人群带来新选择。

海曲泊帕在CTIT的治疗和预防方面具有良好的应用前景：

海曲泊帕单药：海曲泊帕II期临床研究^[7]显示，海曲泊帕（起始剂量7.5mg/天）连续给药可显著提高CTIT患者的治疗有效率：海曲泊帕组血小板计数恢复至≥100×109/L的中位时间为7.5天，较安慰剂组的13天显著缩短5.5天；海曲泊帕组89.3%受试者能够在14天内血小板计数≥100×109/L，且药物耐受性良好。
联合rhTPO：一项回顾性研究^[8]分析了血小板计数＜50×10⁹/L的重度CTIT患者使用“海曲泊帕+rhTPO”联合疗法的有效性和安全性，其研究结果显示：与单用rhTPO组相比，海曲泊帕+rhTPO组中位治疗时间明显缩短（9.5天 vs 6.5天）；并且75%海曲泊帕+rhTPO组患者在治疗7天内获得应答，而rhTPO组仅为30%；整个治疗过程中，海曲泊帕+rhTPO组未发生出血事件，而rhTPO组有1例患者发生出血。在这项回顾性研究中，“海曲泊帕+rhTPO”联合疗法表现出了更快且更有效地提升血小板水平，而不增加安全性顾虑的优势。
预防：海曲泊帕II期临床研究^[7]显示，在因血小板减少导致化疗延迟≥7天且血小板计数<75×10⁹/L的实体瘤患者中，连续口服海曲泊帕7.5mg/天可使72%的患者完成2个周期化疗，同时未发生因血小板减少导致的化疗方案调整。一项前瞻性真实世界研究^[9]纳入计划接受含铂化疗且评估为CTIT高风险的肺癌患者，在化疗结束后预防性口服海曲泊帕7.5mg/天，所有患者的血小板计数在第10天均维持正常水平(≥100×10⁹/L）且整体安全性可控。

此外，海曲泊帕为口服制剂，可避免皮下注射给高风险患者带来的额外出血风险。同时，口服海曲泊帕可提高患者的治疗依从性，减少患者频繁往返医院的次数，为CTIT的院外管理提供很大的便利，是那些需要院外升板治疗患者的优选药物。

总而言之，海曲泊帕单药及联合方案已在CTIT领域积累起丰富的循证医学证据，兼具有效、安全、口服用药便利等多重优势，贴合CTIT院内外防治实际需求，有望在未来指南推荐和临床实际预防用药中受到进一步推荐。

参考文献

[1]董利琴. PD-1/PD-L1信号通路及其相关免疫疗法在头颈部肿瘤治疗中的研究进展[J]. 重庆医学,2021,50(3):524-528.
[2]罗希. 局部晚期下咽癌综合治疗进展[J]. 肿瘤防治研究,2023,50(4):327-333.
[3]中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会,中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会. 中国肿瘤药物相关血小板减少诊疗专家共识（2023版）[J]. 中华医学杂志,2023,103(33):2579-2590.
[4]陈志斌. 替雷利珠单抗联合吉西他滨和顺铂用于治疗晚期肺鳞癌患者的临床研究[J]. 中国临床药理学杂志,2023,39(16):2306-2310.
[5]Shaw JL, Nielson CM, Park JK, Marongiu A, Soff GA. The incidence of thrombocytopenia in adult patients receiving chemotherapy for solid tumors or hematologic malignancies. Eur J Haematol. 2021;106(5):662-672.
[6]Benasso M, Merlano M, Sanguineti G, et al. Gemcitabine, cisplatin, and radiation in advanced, unresectable squamous cell carcinoma of the head and neck: a feasibility study. Am J Clin Oncol. 2001;24(6):618-622.
[7]Jun Ma, et al. A multicenter, randomized phase II trial on the efficacy and safety of hetrombopag for the treatment of chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with advanced solid tumors. 2023 European Congress of Internal Medicine, Abstract 2360.
[8]Dong Yan,et al.Blood (2022) 140 (Supplement 1): 8420–8421.
[9]Qin H, Zeng Z, Wang S, Gao F, Liu X. 351P Real-world study of herombopag in primary prevention and treatment of chemotherapy-induced thrombocytopenia (CIT) in advanced lung cancer. Annals of Oncology. 2022;33:S1579-S1579.

责任编辑：肿瘤资讯-金萍
排版编辑：肿瘤资讯-邓文普