Ⅲc期卵巢癌CTIT管理经验分享~
卵巢癌是妇科三大常见的恶性肿瘤之一，病死率居首位[1]，约70%的患者就诊时已为晚期[2]。含铂化疗是其常用治疗方案，后续使用靶向（PARP抑制剂）或免疫治疗药物进行维持治疗的相应探索，也已取得诸多进展。但治疗相关血小板减少症（CTIT）作为常见的不良反应之一，也是限制治疗实效性和足量性，给患者带来一定心理负担的“阻碍”，需要引起更多的临床关注。
因而，本期我们将带来兰州大学第一医院郭宏涛医生分享的1例初诊即广泛转移卵巢癌治疗后CTIT管理过程，以及兰州大学第一医院刘畅教授对该病例诊疗过程的精彩点评，为卵巢癌CTIT的升板治疗提供借鉴。
病例分享者简历
兰大一院妇科一病区副主任医师
甘肃省技术标兵
兰大一院微创模拟培训中心核心专家
甘肃省妇幼保健协会妇幼微创专业委员会常务委员
2023年中国微创外科杂志举办的全国妇科单孔手术技能大赛全国总冠军
2023年第十一届中国妇产科网手术技能大赛二等奖
2020年荣获甘肃省宫腹腔镜手术技能大赛一等奖
2023年荣获甘肃省妇科肿瘤视频大赛第二名
擅长妇科良恶性肿瘤治疗
一般资料
基本情况
患者女，62岁，因间断性腹部胀痛不适4月余，于2022-2-22就诊。
现病史
患者于入院前4月无明显诱因出现间断性下腹胀痛不适，常于久坐或久站后出现，渐进性加重，伴有便秘，无尿频、尿急、尿痛，遂就诊于当地医院，给予消炎等对症治疗，患者症状未见明显缓解。进一步行B超提示：盆腔肿物，性质待查。现患者为求进一步诊治，遂就诊于我院，以“盆腔肿物：性质待查”收住。
既往史
20年前行阑尾切成手术，其余无殊。
个人史、家族史无特殊
婚育史
初潮15岁，每次月经4-5，周期28-30天。月经量中，色暗红，常有痛经史。55岁自然绝经，绝经后无出血。2女1子及配偶体健，无流产史。
体格检查
双合诊：外阴发育正常，已婚已产型，阴道畅，阴道黏膜光滑；宫颈光滑，质软；盆腔可触及一7×6 cm的质硬包块，形态不规则，活动度差。
三合诊：距离肛缘5 cm处可触及直肠外压性不规则肿物，边界尚清。
辅助检查
实验室及其他检查
血常规：血红蛋白119 g/L，白细胞6.17×109/L，血小板119×109/L肝肾功：AST 23 U/L，ALTA 20 U/L，TBIL 10.5 μmol/L，Crea 58.5 μmol/L
肿瘤标记物：CA125 356.0 U/ml（↑），HE4 349 pmol/L（↑），CA153 163.0 U/ml（↑），CA724：19.3 U/ml（↑）
术前出凝血、粪尿常规未见明显异常。
影像学检查
CT示：1.左侧下腹部、盆腔多方异常强化占位，局部与直肠关系密切，恶性可能大；2.盆腹腔可见多方结节样肿物，腹膜弥漫性增厚；3.盆腹腔少量积液。
MR示：1.左侧下腹部、盆腔内多方弥散受限肿物，于直肠前壁分界欠清，性质待定（最大病灶横截面4.7×4.5 cm）；2.盆腔少量积液。
初步诊断
盆腔肿物：怀疑卵巢恶性肿瘤
阑尾切除术后
治疗经过
1、患者抗肿瘤治疗过程
1、初次手术
2022-02-25：行腹腔镜探查术。
术中见：探及双侧卵巢菜花样肿物，左侧卵巢肿物大小约3×3 cm，触之易出血，与降结肠分界不清；右侧卵巢肿物大小约6×5 cm，质硬，活动度差，侵及直肠壁，子宫浆膜面可见大小约5×4 cm的转移灶。腹膜表面，双侧结肠旁沟、肠管表面亦可见散在、灰白色粟粒样种植结节，膈肌表面及小肠系膜处可见多发转移灶，直肠与乙状结肠可触及增大淋巴结。
Fagotti评分8分，行盆腔部分肿物活检术+小肠系膜肿物活检术，术中冰冻示：腺癌，待免疫组化明确来源。
术后病检：1.盆腔肿物，形态学及免疫组化结果支持低分化腺癌，考虑高级别浆液性癌，免疫组化提示来源于生殖系统；2.小肠系膜肿物，可见癌组织。
基因检查结果：BRCA1胚系突变，HRD（+）术后诊断：卵巢恶性肿瘤Ⅲc期（高级别浆液性癌）
2、术后化疗
2022-03-05、2022-03-26、2022-04-17：行术后紫杉醇+卡铂化疗。
第3周期治疗后，发生2级CTIT，予以升板治疗
3、中间性肿瘤细胞减灭术（IDS）及后续治疗
2022-05-10：行NACT后IDS。
2022-05-20、2022-06-15、2022-07-08：予紫杉醇+卡铂化疗3周期。
分别于第4、5周期后，发生3、4级CTIT，予以升板治疗。
2、患者CTIT治疗过程
1、首次升板治疗
2022-04-25：第3周期紫杉醇+卡铂治疗后，出现2级CTIT，血小板计数降至为70×109/L。行rhTPO治疗（15000u ih qd）治疗5天后，血小板上升至117×109/L。
2、二次升板治疗
2022-06-27：第4周期紫杉醇+卡铂治疗后，出现3级CTIT，血小板计数降至为30×109/L。行海曲泊帕（5.0 mg po qd）+ rhTPO治疗（15000u ih qd）治疗8天后，血小板上升至145×109/L。
2022-07-19：第5周期紫杉醇+卡铂治疗后，出现4级CTIT，血小板计数降至为16×109/L。行海曲泊帕（5.0 mg po qd）+ rhTPO治疗（15000u ih qd）治疗11天后，血小板上升至112×109/L。
3、预防性治疗
2023-08-03：第6周期治疗后，口服海曲泊帕（5.0 mg qd）二级预防，连续服用7天。用药结束后血小板计数维持在107×109/L以上。
疗效评估
IDS达R0切除；术后TC方案三周期化疗，达到完全缓解（CR）。
病例总结
本例62岁的卵巢癌患者诊断时为Ⅲc期，经MDT讨论后行腹腔镜探查术，因肿瘤分期晚，Fagotti评分为8分，遂行盆腔肿物组织活检明确组织来源。按照美国国立综合癌症（NCCN）指南[3]，给予TC方案三周期NACT后行IDS，减瘤满意达R0切除，术后给予TC方案三周期化疗，疗效评价达到CR。根据BRCA及HRD基因检测结果，后续给予奥拉帕利维持治疗。
该患者在第3周期治疗后，出现2级CTIT，给予rhTPO治疗治疗5天后，血小板恢复到正常范围。患者在第四周期治疗后，再次出院血小板减少（3级CTIT），海曲泊帕+rhTPO治疗8天后效果尚可。第5周期治疗顺利进行，其后出现4级CTIT。基于2023版《中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南》推荐[4]，海曲泊帕+rhTPO升血小板使得每次化疗如期进行。由于患者往返医院不便，第6周期治疗后使用血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）海曲泊帕二级预防，患者顺利进入维持治疗阶段。
近年来，卵巢癌的治疗手段逐步多样化，TC方案和PARP维持治疗为晚期患者带来生存获益，同样带来很多问题，如严重的CTIT恢复时间较长，影响下周期按时治疗，可见卵巢癌全程管理中应重视CTIT的规范处理。TPO-RA药物（如海曲泊帕）在指南共识中推荐级别逐渐上升，作用机制更具优势，同时也代表了近年来促血小板生成研究的方向，无论针对化疗、还是PARP抑制剂等靶向药物所致CTIT均有所改善，可显著减少患者输血小板几率。TPO-RA的代表海曲泊帕具有更佳的活性及安全性，并且口服制剂患者依从性好，可考虑作为CTIT防治的优选。
点评专家简介
医学博士，主任医师，教授，博士生导师
甘肃省领军人才，甘肃省陇原创新创业人才，美国休斯顿德州儿童医院访问学者
甘肃省妇幼保健协会妇幼微创专业委员会主任委员
甘肃省医学会妇科肿瘤学分会副主任委员
中国医师协会医学机器人医师分会委员
中国优生优育协会妇科肿瘤防治专业委员会常务委员
中国优生科学协会肿瘤生殖分会青年委员会副主任委员
中国老年保健协会妇科肿瘤专委会常务委员
中国医药教育协会妇科肿瘤专委会常务委员
中国抗癌协会肿瘤标志专委会妇科肿瘤学组常务委员
中国医疗保健国际交流促进会外科康复促进学分会常务委员
主持甘肃省科技厅重点研发项目1项，省自然课题2项，兰州市人才创新创业项目1项，获甘肃省科技进步奖二等奖1项，甘肃医学科技进步一等奖1项，先后在Gynecologic Oncology等杂志发表论文8篇。主编著作3部，参编《妇科经自然腔道内镜手术》《妇产科手术加速康复外科的实践》等专著6部。Intelligent Surgery (ISURG)、兰州大学学报（医学版） 编委
专家点评
本例患者在化疗期间出现严重CTIT，相关原因有哪些？会给临床诊疗带来哪些影响？
本例患者腹腔镜探查后诊断为Ⅲc期卵巢恶性肿瘤，需多周期紫杉醇+卡铂化疗联合减瘤术进行治疗。而在当前临床常见的卵巢癌治疗手段中，无论标准化疗、放化疗还是靶向治疗（如PARP抑制剂）均会引发血液学毒性，尤其是血小板减少症。
研究显示，化疗药物紫杉醇联合卡铂方案Ⅲ度及以上血小板减少症发生率为39%；靶向治疗药物，尼拉帕利、氟唑帕利、贝伐珠单抗的3度及以上血小板减少症发生率也分别达到了34%、17%、20%[5-8]。既往数据显示，奥拉帕利1~4级CTIT发生率为30%、3~4级CTIT发生率为3%[9]。
另外，多疗程化疗（化疗周期≥4周期）也会增加化疗药物的累积毒性，进而加剧骨髓抑制的发生风险。调查显示，肿瘤化疗所致血小板减少症（CIT）发生率随着化疗周期数累加显著上升；≥Ⅲ度血小板减少的发生率也随着周期数增高。
该患者在第三周期TC方案化疗后出现了2级CTIT，通过有效升板治疗进行了IDS术。随后，正是由于化疗多周期毒性的积累，在第四、第五周期出现了更严重的3-4级CTIT。血小板减少症的发生可能会延误肿瘤后续治疗或导致治疗无法足剂量进行，从而影响治疗效果，还可能延长住院时间、增加医疗费用，严重时可导致死亡，会对肿瘤患者的长期生存产生很多不利影响。因此，CTIT应是肿瘤全程管理过程中，临床应给予更多关注和重视的一个方面。
结合本例患者针织经过和相关循证证据，应用海曲泊帕进行联合升板治疗及二级预防出于何种考量？
本例患者在第三周期化疗后出现2级CTIT，应用rhTPO单药后血小板计数得到有效提升。但在第四、第五周期CTIT更加严重，血小板计数低至16×109/L，出血风险大，亟需选择强效有力的治疗方案实现快速、有效地升板。有研究显示，相对于rhTPO单药，海曲泊帕5.0 mg/d联合rhTPO治疗7天内应答率更优（75.0% vs 30.0%，P<0.05），治疗时间更短（6.5天vs 9.5天，P<0.0001），而不良事件发生率差异无统计学意义[10]。基于海曲泊帕联合rhTPO方案在基础和临床研究中展现的协同增效优势，《中国肿瘤药物相关血小板减少诊疗专家共识（2023版）》新增推荐了海曲泊帕+rhTPO用于CTIT的治疗（Ⅱ级推荐）[11]。
结合患者实际情况、基于研究证据和指南推荐，在第四周期化疗出现3级CTIT后选择了海曲泊帕+rhTPO联合方案强效升板。用药后，患者血小板计数快速上升，治疗8天时血小板即上升至145×109/L。在第五周期治疗后，患者出现了更为严重的CTIT，联合治疗11天后，血小板上升至112×109/L，确保了后续治疗得以按时进行。
如前所述，抗肿瘤治疗中，对于前一周期结束后已经出现血小板下降的患者，随着毒性的积累，后续治疗周期仍可能再次发生血小板减少，进而影响后续抗肿瘤治疗的足量、足疗程进行。而预防性治疗有助于降低CTIT的发生率和严重程度。考虑到本例患者实际情况，第6周期治疗后，口服海曲泊帕（5.0 mg qd）二级预防，连续服用7天，用药结束后血小板计数维持在107×109/L以上，为后续维持治疗打下一定基础。
当前，《CSCO肿瘤治疗所致血小板减少症指南（2023版）》[4]明确指出，对于上个化疗周期血小板计数最低值＜50×109/L的患者或上一个化疗周期血小板计数最低值≥50×109/L但<75×109/L且有出血高风险因素的患者，可使用口服TPO-RA海曲泊帕进行二级预防（Ⅱ级推荐，2A类证据）。
结合本例患者诊治经过，请您简单谈谈如何看待CTIT在妇科肿瘤全程化管理的进一步优化？
当前，CTIT的规范化管理在抗肿瘤治疗的全程管理中越发重要，如何让患者不因血小板减少而影响抗肿瘤治疗的节奏，进而帮助患者获得更好的治疗效果是临床中需解决的问题。结合本例患者治疗经过，可以发现，患者自第3周期发生CTIT后，虽通过治疗血小板计数得到有效提升，但随后的第4、5化疗周期仍发生了更严重的3-4级CTIT，这引发我们思考，这一CTIT管理过程是否仍然可以进一步优化？
在2023年欧洲内科医学大会（ECIM）发布的海曲泊帕的Ⅱ期注册临床研究给这个问题提供了新的思路。该研究纳入因血小板减少导致化疗较预计的时间延迟≥1周，且PLT＜75×109/L的恶性肿瘤患者，海曲泊帕组以7.5mg/d为起始剂量每日给药（期间可根据血小板计数调整给药剂量），直至患者完成两个连续的化疗周期。结果显示[12]，与安慰剂相比，可更快帮助患者恢复血小板计数，中位恢复时间为7.5天；海曲泊帕连续给药可使72%的患者顺利进入到下一周期的治疗，显著高于安慰剂组29%。且安全性和耐受性良好，2个周期化疗期间中位及平均血小板计数稳定在100-200×109/L之间。
海曲泊帕连续给药的模式给CTIT的全程管理提供了新的思路，特别是针对反复出现重度CTIT的患者以及持续接受CTIT发生高风险方案的患者，如口服PARP抑制剂等。为更好进行患者全程管理，或可考虑同步给予海曲泊帕，以提升患者治疗效果。
在肿瘤的全程化管理中，新一代TPO-RA在CTIT的预防中发挥着怎样的作用？
肿瘤治疗的全程管理中，CTIT规范化受到越来越多重视，我国自主研发的1类新药海曲泊帕以其升板疗效的显著性、良好的安全性及口服的便捷性突破传统注射药物治疗的限制，为患者提供全新的治疗选择。
既往，已有多项研究证实了海曲泊帕在治疗和预防上的疗效和安全性。于近期在美国召开2023年美国血液学年会（ASH），我国学者有两项关于海曲泊帕治疗妇科肿瘤患者治疗CTIT的真实世界研究入选。
两项研究分别回顾性分析了海曲泊帕治疗妇科肿瘤CTIT真实世界证据，患者无论是化疗、靶向或免疫治疗、放疗或联合治疗后应用海曲泊帕单药或联合其他升血小板药物（如rhTPO或rhIL-11），均可观察到患者血小板计数有效地稳步上升，且安全性良好[13-14]。
值得一提的是，两项研究均未报告与海曲泊帕相关的不良事件。由此可见，海曲泊帕具有十分广阔的探索空间和应用前景。期待未来像海曲泊帕一样的新一代TPO-RA类药物，为更多的血小板减少相关疾病患者，带来更佳的治疗效果和更大的临床价值。
[1] TUMOR , 2021, 41 (12): 812-827[2] Clinical Therapeutics, 2009,31:2416-2432.[3] NCCN卵巢癌治疗指南2023年第二版[4] 中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南2023.[5] Lancet Oncol. 2016 May:17(5):612-21.[6] Lancet Gastroenterol Hepatol. 2021 Jul;6(7):559-568.[7] N. Engl J. Med. 375, 2154-64 (2016).[8] Lancet Oncol. 2018 Dec;19(12):e667.[9] Gynecol Oncol,2018,148(3):591-600.[10] 2022 ASH poster 3772.[11] 中华医学杂志,2023,103(33):2579-2590.[12] Jun Ma,et al.2023 ECIM Abstract 2360.[13]https://doi.org/10.1182/blood-2023-182654
[14]https://doi.org/10.1182/blood-2023-182634
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