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2025 AACR | Emil Lou教授：CRISPR编辑肿瘤浸润淋巴细胞联合CISH抑制在mCRC治疗中取得突破性CR

05月12日

来源：肿瘤资讯

2025年美国癌症研究协会（AACR）年会于4月25日至30日在美国芝加哥隆重召开，会上公布了众多肿瘤领域的前沿研究成果。其中，一项首次人体I期临床试验备受瞩目，研究探讨了利用CRISPR技术编辑肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）以抑制细胞内免疫检查点CISH在转移性结直肠癌（mCRC）患者中的应用。该研究通过精准基因编辑，在T细胞中以高效率（>90%）实现了CISH的敲除，并在1例高微卫星不稳定性（MSI-H）mCRC患者身上观察到持久的完全缓解（CR），为免疫治疗反应不佳的mCRC患者群体带来了新的治疗选择和希望。肿瘤资讯特邀该研究的汇报专家明尼苏达大学Emil Lou教授进行采访，深入解读这项研究。

Emil Lou 教授

MD, PhD, FACP

明尼苏达大学

血液学、肿瘤学和移植学部医学教授

Q1.能否请您详细介绍在这项首次人体试验中，利用CRISPR技术改造的CISH基因抑制型肿瘤浸润淋巴细胞治疗转移性结直肠癌患者的具体流程？包括细胞改造方式及患者给药方案？

Emil Lou教授：在这项临床试验里，我们针对转移性胃肠道癌症患者（研究主要聚焦于结直肠癌）探索了一种基于免疫检查点治疗的新方法。我们识别并了解到名为CISH的新型细胞内免疫检查点，然而，传统的免疫检查点抑制剂虽常用于肺癌、黑色素瘤等癌症的治疗，却无法靶向CISH。由于CISH位于细胞内部，我们采用CRISPR-Cas9基因编辑技术将其删除，实现了超过90%的细胞内免疫检查点删除。这一操作显著增强了从肿瘤中提取的肿瘤浸润淋巴细胞的功能。我们用这种方法治疗了12名转移性胃肠道癌症患者（主要是结直肠癌患者），在多名患者身上观察到病情稳定，更是在一例患有IV期、几乎无法治愈的癌症患者身上实现了CR，且过去两年里一直无复发或疾病迹象，使其获得了持久的缓解。这种基于CRISPR的基因编辑自体细胞疗法产品，通过去除细胞内名为CISH的免疫检查点，有望为患者带来新希望。

Q2. 这项试验中使用CRISPR基因编辑细胞疗法可能存在哪些安全隐患？在研究过程中，您是如何应对这些安全问题的？

Emil Lou教授：在人类疾病治疗领域，CRISPR-Cas9技术的应用是当下研究前沿。在过去几年里，它相对较新，不仅在肿瘤学领域，而且在其他免疫相关疾病和医学领域也是如此。因此，确保研究的安全性至关重要，以实现其最终目标——即在细胞内删除免疫检查点，从而激活免疫系统以对抗癌症。许多研究表明，CRISPR不仅能够高效地删除该检查点，而且不易引发针对癌症或患者的免疫细胞风暴。在治疗患者时，我们采取了对肿瘤浸润淋巴细胞的常规处理方法，即标准的淋巴细胞清除化疗，这种化疗虽然效果显著，但通常不适用于胃肠道肿瘤患者。因此，患者所经历的最严重的副作用可能源于在T细胞输注前一周给予的化疗组合的已知且明确的副作用，而T细胞输注仅进行一次。在T细胞输注后，我们使用了白细胞介素2（IL-2）细胞因子刺激剂，旨在持续维持这些T细胞的存活。然而，IL-2本身也有许多已知的严重副作用。因此，在试验中，患者所体验到的副作用主要源于他们在T细胞输注前接受的化疗以及随后接受IL-2治疗所产生的副作用。

Q3. 根据目前试验结果，您如何看待这种CISH抑制的CRISPR工程化肿瘤浸润淋巴细胞疗法，与现有治疗方式相比，将对转移性结直肠癌的未来治疗格局产生怎样的影响？

Emil Lou教授：我们可以看到越来越多的年轻人罹患早发性结直肠癌，实际上，从青少年到八十多岁的所有年龄段人群都有可能被诊断出结直肠癌。在国际上，标准治疗仍然是细胞毒性化疗和生物制剂，但在大多数情况下，这些治疗方法仍无法治愈这种极具侵袭性的癌症。因此，我认为我们在这项临床试验中取得了一些重要的、奠基性的和关键的发现。我们不仅能够安全地给患者使用CRISPR基因编辑技术，而且在一例已接受所有可用标准治疗，甚至包括免疫检查点抑制剂和更强效的治疗方法都无效的患者身上，观察到了持久的治愈，即临床CR，且两年多来无癌症复发。基于这一发现以及持续两年多的无复发生存期，我们希望在此基础上继续深入研究，并探索更有效、更高效的治疗方法，例如缩短疗程或使用小分子靶向药物。目前，一些旨在敲除CISH的小分子靶向药物正在研发中。我们期待未来小分子靶向药物，无论是单独使用还是与免疫检查点抑制剂联合使用，都能成功诱导更高的反应率，像我们所报告的那例患者一样实现更多的治愈。

责任编辑：肿瘤资讯-Skye
排版编辑：肿瘤资讯-Skye

05月13日

白文秀

平遥兴康医院 | 中医科

感谢分享受益匪浅

05月13日

徐宝连

浙江中医药大学附属第二医院(浙江省新华医院) | 血液肿瘤科

精准基因编辑技术为免疫治疗反应不佳的mCRC患者群体带来了新的治疗选择和希望。

05月12日

舒颖

广东省人民医院赣州医院 | 肿瘤内科

期待未来小分子靶向药物，无论是单独使用还是与免疫检查点抑制剂联合使用，都能成功诱导更高的反应率，像我们在报告患者身上所看到的那样实现更多的治愈。