肺外神经内分泌癌（epNEC），作为肿瘤领域的一颗“顽石”，发病率极低却复杂多变，其高度异质性让临床医生在诊疗时困难重重，也推动着新药新技术不断探索。DLL3、SEZ6 等靶点的新药临床研究正逐步展现曙光。
本期访谈，【肿瘤资讯】有幸邀请到 郑州大学第一附属医院肿瘤科的 宋丽杰教授与病理科的 马怡晖教授，深入剖析 epNEC 的疾病特点、治疗未满足需求及未来发展方向，为攻克这一难题提供专业视角。
宋丽杰 教授
马怡晖 教授
谈疾病特点
肺外神经内分泌癌（epNEC）病理分类不断规范，但由于其发病率极低、异质性较高、侵袭性较强的疾病特征，临床诊疗存在较大挑战
宋丽杰教授： 神经内分泌肿瘤（NEN）是一类起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的少见肿瘤，具有神经内分泌分化并表达相关标记物，可发生于全身各部位，生物学行为高度异质性，既可惰性生长，也可具有高度侵袭性。其中，神经内分泌癌（NEC）为分化差、恶性程度高的类型，可见于多种器官组织。肺外发生的NEC统称为肺外神经内分泌癌（epNEC），总体罕见。荷兰一项全国登记研究显示，epNEC发病率约为1.0/10万每年 [1] 。中国尚缺乏详尽的流行病学数据。
epNEC最常见于胃肠胰系统（约37%），尤以结直肠、胰腺等处的高级别NEC多见；泌尿生殖系统次之（约17%），如膀胱小细胞癌、前列腺NEC等；妇科生殖系统约占10%，包括宫颈、子宫内膜和卵巢NEC [2] 。此外，Merkel细胞癌也属于epNEC的一种特殊类型，头颈部如鼻腔、鼻旁窦、喉等也可以发生但更为少见。
从人口统计学的角度，epNEC的患者存在一定可归纳的特征。例如，患者多为中老年人，平均发病年龄约68岁，男性稍多于女性（约1:0.6的性别比）。总体来说，epNEC属于高度恶性的罕见肿瘤，以晚期发现、易转移、预后不良为主要特征。epNEC大多数患者确诊时已处于晚期。荷兰研究中超半数患者诊断时已广泛转移，晚期epNEC 5年生存率仅约7%，即使是局限于原发部位或区域的病例，也仅约38% [1] 。总体而言，晚期epNEC患者的中位生存期通常不到一年。部分患者经积极治疗，可短暂缓解，但多在1年内复发进展。
马怡晖教授：从病理学角度，NEN的分类和命名近年来不断规范。WHO早期依据形态学特征，将肿瘤分为典型类癌、非典型类癌、小细胞NEC和大细胞NEC。但此法未能充分反映不同肿瘤亚型的生物学异质性。2010年WHO引入新的分级体系，明确区分神经内分泌瘤（NET）与神经内分泌癌（NEC），并依据核分裂指数及Ki-67增殖指数将NET细分为G1、G2级别；NEC则为高级别恶性肿瘤，包括小细胞型和大细胞型；同时引入混合型腺神经内分泌癌。2017年及2019年，WHO进一步细化分类，新增NET G3类别，NET G3指形态与NET相似但Ki-67指数较高（20%~55%）、具有一定侵袭性的肿瘤。2019年，混合型腺神经内分泌癌重新命名为“混合型神经内分泌-非神经内分泌肿瘤”，强调了这类肿瘤的异质性。2022年WHO分类进一步统一标准，首次将不同部位发生的神经内分泌肿瘤分类按照统一的标准进行分类，并规定NEC默认为高级别（不再标注G3） [3,4]，这一更新纠正了以往NET G3命名混乱的问题，促进了不同系统分类的一致性。
谈诊断价值
准确诊断和早期识别epNEC对疾病管理至关重要，临床与病理科室紧密合作促进epNEC的临床诊疗
马怡晖教授： NEN的分级和分类基于肿瘤形态、增殖和分化程度、核分裂像及Ki67指数等指标，这些因素对epNEC的临床决策具有重要的价值。
病理报告中的增殖与分级直接决定了肿瘤的生物侵袭性。NEC作为一种低分化、高级别的NEN，侵袭性更强，预后更差。NET G1、G2患者可优先考虑手术或靶向治疗，而NET G3或NEC则需考虑化疗或联合治疗。
Ki67指数在epNEC的临床诊疗中也很重要，尤其在小活检标本中，它比核分裂象更能准确提示疾病分级，并对预后提供重要指示。Ki67指数越高，预后通常越差。
不同细胞类型epNEC之间也存在一定的生物学行为差异。epNEC根据细胞形态又可以分为小细胞型、大细胞型或两者兼有，其中，小细胞型NEC占epNEC的60%~80%，侵袭性强，早期转移率高，常累及肝和骨 [5]。
分子标志物研究有限，但已有研究提示了分子标志物在epNEC临床诊疗的潜在价值。例如，p53和RB基因在NEC和NET G3之间存在不同的表达特征，79%的NEC病例有P53异常，59%有RB基因失活，而在NET G3中较为少见 [6]。因此，P53过度表达并伴有RB失活可以支持诊断NEC，预后较差。但需要注意仍应结合形态学特征对epNEC进行病理诊断。未来基于DLL3、BCL2等新靶点的分子检测将进一步推动NEC的精准治疗。
宋丽杰教授：及时正确识别epNEC非常重要。临床上大多数epNEC为非功能性肿瘤，通常不分泌激素或分泌激素分泌但临床症状不明显。其临床表现主要由肿瘤原发部位引起的局部症状（如压迫、疼痛）或广泛转移时所引起的全身症状（如体重下降、乏力） [2]。部位的高度异质性和非典型症状为epNEC的临床诊疗带来了大的挑战。因此，多学科协作尤为重要，病理诊断在其中更是重要的先行角色 [1]。
对于初诊或转诊患者，尤其针对疑难病例进行病理会诊、遵循最新WHO分类标准进行临床和病理科室之间的沟通，对于提高epNEC的识别率和准确诊断率非常必要和重要。
准确诊断是获得良好预后的关键，因为只有正确诊断才能指导治疗，让患者有机会进入相应的临床试验或多学科讨论。值得注意的是，许多epNEC病例只有小活检样本，且肿瘤高度去分化，形态上可能与其他未分化癌相似，这时免疫组化和病理专家会诊尤为重要。因此，针对临床难治性、进展迅速的实体肿瘤时，应提高警惕，并加强与病理科的沟通并加做必要的检测，以避免epNEC漏诊情况。
此外，一部分epNEC患者可能存在同时存在神经内分泌和非神经内分泌成分的混合性上皮性肿瘤。混合型肿瘤的治疗依赖于病理的准确性。如果病理漏报恶性程度较高的NEC成分，可能导致误诊和漏诊，影响治疗方案和预后。epNEC的原发部位存在高度的异质性，而且由于疾病进展迅速，初次诊断时即常见远处转移，而病理诊断可以为epNEC的原发部位提供线索，一定程度上提示疾病的预后。例如，TTF1阳性提示肺或甲状腺来源，CDX2阳性提示消化道来源等。这些差异要求病理科在诊断不明原发的转移性NEC时，应用一系列器官特异转录因子和激素/酶标志物，以帮助定位原发部位 [4]。
谈未满足需求
epNEC诊断率及报告标准化有待提升，晚期epNEC亟需真正有效安全的治疗方案以改善预后
宋丽杰教授： 目前晚期epNEC治疗以全身药物治疗为主，其中化疗是最主要和有明确疗效证据的手段。基于小细胞肺癌经验，顺铂+依托泊苷（EP）方案自20世纪90年代以来一直是高恶性度NEC一线标准方案。欧洲的一项大型回顾性研究显示，铂类化疗方案对胃肠道NEC的疗效与小细胞肺癌相当，客观缓解率为60%~70%。但临床实际效果常低于早期临床试验结果 [2]。对于无法耐受顺铂的患者，可考虑使用卡铂，其疗效与顺铂相当。尽管EP方案能使约半数患者肿瘤缩小，但缓解一般较为短暂，中位无进展生存期仅4~6个月。
针对耐药患者，目前尚缺乏临床试验证据支持标准治疗方案的建立。常用的二线化疗包括FOLFIRI（氟尿嘧啶+伊立替康）、FOLFOX（氟尿嘧啶+奥沙利铂）、或替莫唑胺加卡培他滨等，回顾性研究提示其客观缓解率仅为20%~30% [2]，疗效十分有限。
此外，靶向治疗和免疫治疗在epNEC中的探索进展有限，尽管PD-1/PD-L1抑制剂在小细胞肺癌中取得了一些成果，但其他类型NEC的免疫治疗仍处于试验阶段。具有微卫星高度不稳定、错配修复基因缺陷或高突变负荷的患者可能是免疫治疗的潜在获益人群。
目前，epNEC的治疗面临较大未满足需求，迫切需要创新疗法和高质量研究以进一步改善epNEC患者预后。第一，临床治疗缺乏高级循证医学证据，大多数治疗经验基于回顾性研究、小规模单臂临床研究，缺乏大规模的前瞻性随机对照试验，这使临床决策主要依赖于专家共识以及从类似疾病外推得到的临床经验。第二，匮乏真正安全有效的治疗选择，目前治疗方案的应答率、疗效持续时间及生存获益均亟待提升，毒性管理也面临挑战。第三，由于病例稀少，跨区域协作和病例积累不足限制了深入研究，加强多中心合作和建立全国性病例登记网络将是未来的努力方向。
马怡晖教授：随着病理和影像技术的进步，epNEC的识别率较过去有所提高。一些流行病学数据表明，近年来epNEC的发病率在上升。如荷兰的流行病学数据显示，全国每年新诊断的epNEC病例数从2008年的196例增加到2012年的260例 [1]。这部分归因于对该病认知提升和免疫组化技术的广泛应用，使更多隐匿性病例得以确诊。同时，WHO分类体系的不断完善，也推动了病理报告的日趋规范化，因而减少了漏诊与误分类。此外，分子诊断技术的应用也提升了疑难病例的识别能力。
尽管如此，epNEC的诊断仍面临诸多挑战。首先是epNEC诊断能力的地区差异显著：大型中心因资源丰富，病理认知和检测手段较好，疑似病例多能确诊，但因发病率低、异质性高，误诊漏诊仍难避免，基层医院诊断水平有限，误诊漏诊率就更高。其次，病理报告不规范仍是制约因素，亟需标准化。多学科协作与技术创新将是推动诊断优化的关键方向。
谈未来发展
技术创新推动epNEC精准性前瞻性诊断，DLL3等新靶点及多治疗模式探索有望改变目前治疗选择匮乏局面
宋丽杰教授： 传统治疗对epNEC的效果有限，因此，研究者们正积极探索新机制和靶点药物。当前，一个备受关注的方向是靶向DLL3的治疗。DLL3是神经内分泌癌细胞表面高度表达的分子，正常成人组织几乎不表达，因此它是理想的肿瘤特异性靶点。Obrixtamig是一种靶向DLL3和CD3的双特异性T细胞衔接器，已在临床试验中表现出良好的安全性和初步抗肿瘤活性[7]，为epNEC的治疗提供了新思路。除了双抗，DLL3靶向的抗体偶联药物（ADC）和CAR-T细胞疗法也在研发中。
此外，其他分子靶向药物如靶向SEZ6的ABVV-706、靶向PD-L1/4-1BB的双特异性抗体LBL-024，也展示了较好的临床疗效 [8,9]；靶向Trop2和Claudin 18.2等靶点的药物也正在探索中。随着各类分子靶向药物在epNEC治疗中取得进展，也有望进一步明确epNEC人群分子检测的临床意义。
免疫治疗的组合策略也是未来的重要研究方向。由于epNEC的免疫原性较差，可能需要联合其他免疫调节剂如IL-15激动剂、TGF-β抑制剂等来增强免疫效应。
总体而言，生物治疗、创新化合物和细胞免疫疗法的多角度探索，将有望改变目前epNEC缺乏有效治疗手段的局面。
马怡晖教授：未来，epNEC的诊断将向更精准和前瞻性的方向发展。新病理标志物的引入有助于进一步提升诊断的敏感性与特异性。循环生物标志物方面，尽管尚无特异血清指标，但研究发现部分患者的血清神经元特异性烯醇化酶（NSE）水平升高，可作为治疗监测的参考。随着液体活检技术的发展，循环肿瘤DNA（ctDNA）分析正逐渐显示出在监测微小残留病灶和早期复发中的价值。与此同时，人工智能（AI）技术在病理诊断领域的引入，正在推动NEN形态学特征的辅助识别，从而提升病理诊断的一致性和准确性。在预后评估方面，结合分子和临床数据的综合评分系统也在逐步构建中，未来有望应用于临床实践，以实现更科学的患者分层管理。借助这些技术的持续进展，期望实现epNEC更早期、更准确的诊断，并根据其分子特征制定个体化治疗方案。
总的来说，尽管epNEC是一个高度复杂且充满挑战的疾病领域，但在全球多学科协作、新指南不断完善、新疗法持续推出及先进技术逐步落地的推动下，epNEC的诊疗模式将不断优化，患者的生存期和生活质量也有望得到切实改善。
参考文献
仅供相关医学专业人士进行医学科学交流
SC-CN-16727 有效期：5/16/2026
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