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闪耀北极星 | 李亚伦教授：阿美替尼为III期不可切除EGFR突变NSCLC患者带来新选择

05月06日

来源：肿瘤资讯

前言：基于POLESTAR研究的成果，中国国家药品监督管理局（NMPA）近日正式批准阿美替尼第三项适应症，用于治疗接受放化疗期间或之后未出现疾病进展、携带EGFR敏感突变（19del/21L858R）的局部晚期、不可切除非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。近日，【肿瘤资讯】特邀XX教授深入解读POLESTAR研究的临床意义及未来发展方向。POLESTAR应运而生，有望满足III期不可切除EGFR突变NSCLC的治疗需求

约25%的NSCLC患者在诊断时已处于局部晚期阶段，传统治疗方案以放化疗为主。尽管多项研究尝试通过增加放射剂量或探索诱导或巩固化疗以及预防性颅内照射等治疗策略的价值，但结果均不尽如人意。

免疫治疗时代的到来，为III期不可切除NSCLC带来了新的希望。目前，同步或序贯放化疗后免疫巩固治疗是III期不可切除NSCLC的标准治疗方案。然而，回顾性研究及PACIFIC事后分析显示，具有EGFR突变的亚组患者接受巩固免疫治疗的疗效和获益有限。因此，针对这一特定人群，，亟需更优的治疗策略。阿美替尼作为第三代EGFR-TKI，基于APOLLO、AENEAS等临床研究，已在晚期NSCLC患者中展现出卓越的疗效和安全性。。基于此，POLESTAR研究应运而生，旨在探索阿美替尼用于放化疗后未进展的III期不可切除EGFR突变NSCLC患者的疗效，在2024年 WCLC大会上，POLESTAR研究首次公布中期分析结果^[1]。

POLESTAR全部纳入中国人群，贴合中国临床实践

POLESTAR研究是一项多中心、随机、III期临床研究，旨在评估阿美替尼对比安慰剂用于根治性放化疗期间及治疗后未出现疾病进展的III期EGFR突变NSCLC患者巩固治疗的疗效和安全性。2021年4月28日至2024年2月5日期间，来自中国43个中心共147例患者纳入研究，并按2:1比例随机分配至阿美替尼组和安慰剂组，治疗持续至由盲法独立中心审查（BICR）评估的疾病进展、出现毒性或达到其他停药标准，安慰剂组患者出现疾病进展可交叉至阿美替尼组。

预设分层因素包括EGFR 19del vs L858R，IIIA vs IIIB/C，cCRT vs sCRT。主要终点为 BICR评估的无进展生存期（PFS），敏感性分析为研究者评估的PFS。次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）和安全性等。两组患者基线特征均衡可比，阿美替尼组中，ECOG体力状况评分（ECOG PS）1/0分患者分别占82%和19%，IIIB/IIIC期患者分别占60%和16%，19del/21L858R突变患者分别占41%和59%，分别有约90%和10%的患者为腺癌或其他组织学类型，分别有约75%和25%的患者既往接受了同步放化疗（cCRT）或序贯放化疗（sCRT）。

阿美替尼降低III期不可切除EGFR突变NSCLC疾病进展或死亡风险达80%

阿美替尼组和安慰剂组的中位随访时间分别为16.36个月和13.93个月，由BICR评估两组患者的中位PFS分别为30.4个月 vs 3.8个月（HR=0.20，P<0.0001），疾病进展或死亡风险显著降低80%。敏感性分析显示，BICR评估的PFS HR为0.135。

BICR评估的PFS

研究者评估的PFS结果与BICR结果完全一致，阿美替尼组和安慰剂组的中位PFS亦分别为30.4个月 vs 3.8个月（HR=0.150，P＜0.0001），阿美替尼使患者的疾病进展或死亡风险显著降低85%。敏感性分析显示，研究者评估的PFS HR为0.109。

研究者评估的PFS

预设亚组分析显示：关键亚组患者均可从阿美替尼治疗中获益，PFS HR为0.15-0.40。

BICR评估的PFS亚组分析

ORR：按照RECIST1.1标准，由BICR评估阿美替尼组和安慰剂组的ORR分别为57% vs 22%（OR=0.47，P＜0.0001），DCR分别为96% vs 74%（OR=8.53，P=0.0001），中位DoR分别为16.59个月 vs 7.1个月（HR=0.476，P=0.1557）。

OS：数据分析时，两治疗组的中位OS随访时间分别为16.6个月、14.9个月，数据成熟度分别为9.8%、6.0%，中位OS均未达到。

在控制新发病灶方面：与安慰剂组相比，阿美替尼组患者新发病灶和远处转移率更低。阿美替尼组和安慰剂组胸部转移率分别为12% vs 34%，脑转移率分别为12% vs 34%，骨转移率分别为1.1% vs 8.0%。两组患者的中位中枢神经系统（CNS）PFS均未达到（HR=0.33，P=0.027），中位至死亡或远处转移时间（TTDM）均未达到（HR=0.21，P＜0.0001）。

BICR评估的新发病灶

安全性方面：阿美替尼组大多数治疗相关不良反应（TRAEs）为1-2级，阿美替尼组和安慰剂组≥3级TRAEs发生率分别为9.6% vs 1.9%；导致治疗中断的AE发生率分别为2.1% vs 1.9%，放射性肺炎发生率分别为45% vs 30%，无3级及以上肺炎发生。阿美替尼组未报告间质性肺病，安慰剂组有1例患者报告了间质性肺病。整体而言，增加阿美替尼治疗未显著增加不良事件，整体安全可控。

小结：在接受根治性放化疗的III期不可切除EGFR突变NSCLC患者中，与安慰剂相比，阿美替尼显示出具有统计学意义和临床意义的PFS改善。阿美替尼组的中位PFS达到30.4个月，HR低至0.20。所有预设亚组患者均可从阿美替尼获益，且放化疗后阿美替尼巩固治疗的总体安全性可控，未发现新的安全性信号。

专家点评：

尽管目前放化疗后免疫巩固治疗是局部晚期不可切除NSCLC的标准治疗方案之一，但携带EGFR突变的患者获益有限。早期临床试验显示，EGFR-TKIs与放疗联合用于局部晚期或转移性NSCLC患者可行，且具有良好的安全性^[4-6]，但这些研究均未筛选EGFR突变患者人群。于金明院士团队既往开展的一项II期前瞻性研究显示^[7]，厄洛替尼联合胸部放疗对比含铂化疗联合胸部放疗用于III期不可切除NSCLC显示出更长的PFS和良好的耐受性。在III期不可切除EGFR突变NSCLC患者中使用EGFR-TKI治疗有可能进一步提高疗效，改善患者生存。

POLESTAR研究不仅为放化疗和靶向治疗的联合模式提供了有力证据，还为III期不可切除EGFR突变NSCLC患者带来了更优的治疗选择，很大程度上满足了此类患者的临床治疗需求。此外POLESTAR 2研究目前也正在开展中，旨在评估阿美替尼联合放疗的有效性和安全性，旨在为无法耐受/拒绝化疗的不可切除局部晚期EGFR突变NSCLC患者带来新的治疗方案。随着OS数据的成熟，阿美替尼有望进一步巩固其在局部晚期NSCLC治疗中的地位。

参考文献

[1]Aumolertinib after Chemoradiotherapy in Unresectable Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer with EGFR Mutation: Interim Analysis of the Phase III POLESTAR Study.2024 WCLC.
[2]Tanaka T, Munshi A, Brooks C, Liu J, Hobbs ML, Meyn RE. Gefitinib radiosensitizes non-small cell lung cancer cells by suppressing cellular DNA repair capacity. Clin Cancer Res 2008;14:1266-1273.
[3]Wang M, Morsbach F, Sander D, et al. EGF receptor inhibition radiosensitizes NSCLC cells by inducing senescence in cells sustaining DNA double-strand breaks. Cancer Res 2011;71:6261-6269.
[4]Ready N, Ja¨nne PA, Bogart J, et al. Chemoradiotherapy and gefitinib in stage III non-small cell lung cancer with epidermal growth factor receptor and KRAS mutation analysis: cancer and leukemia group B (CALEB) 30106, a CALGB-stratified phase II trial. J Thorac Oncol 2010;5:1382-1390.
[5]concurrent radiotherapy for locally advanced non-small cell lung cancer harboring mutations of the epidermal growth factor receptor. Lung Cancer 2011;72:199-204.
[6]Wang J, Xia TY, Wang YJ, et al. Prospective study of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors concurrent with individualized radiotherapy for patients with locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;81:e59-e65.
[7] Xing L, Wu G, Wang L, et al. Erlotinib Versus Etoposide/Cisplatin With Radiation Therapy in Unresectable Stage III Epidermal Growth Factor Receptor Mutation-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: A Multicenter, Randomized, Open-Label, Phase 2 Trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2021 Apr 1;109(5):1349-1358. doi: 10.1016/j.ijrobp.2020.11.026. Epub 2020 Nov 19. PMID: 33220395.

05月06日

苗军程

金乡县人民医院 | 肿瘤内科

阿美替尼为III期不可切除EGFR突变NSCLC患者带来新选择