本期精选5篇在2025年3月份发表的结直肠癌领域文献，部分研究邀请到郑州大学第一附属医院的宗红教授进行深入解读。
专家介绍
郑州大学第一附属医院 肿瘤内科
肿瘤学部副主任 肿瘤科一病区主任
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会常务委员
中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组委员
中国研究型医院学会乳腺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤麻醉与镇痛专业委员会委员
河南省预防医学会肿瘤控制与预防专委会主任委员
河南省研究型医院学会分子肿瘤专委会主任委员
河南省消化医学会大肠癌精准治疗专委会主任委员
河南省医学会肿瘤医学分会会副主任委员
河南省抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员
通过液体活检进行的全基因组分析描绘转移性结直肠癌突变全景以预测CAPRI-2 GOIM试验中FOLFIRI联合西妥昔单抗的抗肿瘤疗效[1]
目前关于液体活检（LBx）在预测mCRC中EGFR治疗疗效的证据有限。
CAPRI-2 GOIM是一项II期试验，旨在RAS/BRAF野生型（WT）转移性结直肠癌（mCRC）患者中，使用基于LBx的综合基因组分析（CGP）指导，评估以西妥昔单抗为基础的方案在连续三线治疗的疗效。LBx-CGP检测点包括基线、一线和二线治疗出现疾病进展时。若疾病进展时循环肿瘤DNA（ctDNA）为RAS/BRAF野生型，则持续使用西妥昔单抗治疗（与不同的化疗方案联合；一线FOLFIRI+西妥昔单抗，二线FOLFOX+西妥昔单抗，三线伊立替康+西妥昔单抗）。主要终点是基于RECIST 1.1标准评估的客观缓解率（ORR）。通过LBx-CGP检测的肿瘤分子特征与治疗疗效相关联。
192例接受FOLFIRI联合西妥昔单抗治疗的RAS/BRAF野生型微卫星稳定（MSS）mCRC患者被纳入分析，基线均接受LBx-CGP检测且疗效可评估。其中137例为潜在抗EGFR耐药基因均为野生型的患者（抗EGFR耐药基因指RAS/BRAF/EGFR/ PIK3CA/MAP2K1/MET/RET/ALK/1/NTRK/NF1/FGFR和HER2扩增；称为“负向超选”病例）。“负向超选”患者的ORR为78.1%，而突变型患者的ORR为54.5% [OR 2.95，95%置信区间（CI）1.44 ~ 6.10，P=0.001]。“负向超选”患者的中位无进展生存期（PFS）为12.35个月（95% CI 10.58 ~ 15.4个月），而突变患者为8.68个月（95% CI 4.87 ~ 12.1个月）（图1）（HR 0.64，95% CI 0.44~0.92，P = 0.017）。与低致病变体（PV）癌细胞克隆性的患者相比，高PV癌细胞克隆性患者的中位PFS更差（3.55 vs. 9.63个月，P=0.21）。一线治疗失败后，约1/5的患者出现潜在抗EGFR耐药基因的获得性PV，而大多数患者（78.5%）的ctDNA RAS/BRAF状态仍维持野生型。
这些结果支持将基于液体活检的综合基因组分析（LBx-CGP）整合应用，以发挥抗EGFR单抗在RAS/BRAF WT mCRC中的疗效。
宗红教授：CAPRI-2 GOIM研究通过对抗EGFR单抗潜在耐药基因组的负向超选提示抗EGFR单抗具有持续治疗包括跨线和再挑战的潜力。这项研究中超选基因野生型患者的ORR、PFS更优，总生存期（OS）数据尚未成熟，这与在PARADIGM研究[2]中负向超选结果一致，甚至可能帮助筛选出右半从抗EGFR单抗获益的人群，PARADIGM研究中经超选野生型的右半mCRC接受抗EGFR单抗联合化疗相较于贝伐珠单抗联合化疗有OS获益的趋势。这项研究中一线治疗失败后约1/5出现耐药克隆，这与多个研究结果一致[3,4]，抗EGFR一线治疗进展后耐药克隆发生率相对较低，提示经过负向基因筛选的野生人群进行西妥昔单抗跨线治疗的可能性，这也为抗EGFR单抗一线维持治疗进一步提供了分子学依据。此外，研究者计划在 LBx 分子超选择肿瘤中进行一项 III 期随机研究 （CAPRI-III GOIM-TTD），以验证这种治疗策略。期待后续结果可以为抗EGFR单抗持续治疗提供更多的依据、从生物标志物的角度筛选出右半获益于抗EGFR的人群。
ctDNA分析指导Ⅱ期结肠癌辅助治疗：随机DYNAMIC试验的5年结果[5】
ctDNA指导辅助化疗对比标准治疗的DYNAMIC研究的早期数据达到了其主要结果，即在不影响II期结肠癌2年无复发生存（RFS）率的情况下减少了辅助化疗的使用。本次报告的是总生存期、ctDNA清除率和ctDNA水平的其他预设分析。截至中位随访时间59.7个月，ctDNA指导下和标准管理下的5年RFS率分别为88%和87%（差异为1.1%，95% CI -5.8%~8.0%），5年OS率相似（93.8% vs. 93.3%，HR 1.05；P=0.887）（图2）。接受治疗的ctDNA阳性患者中，40例患者中有35例（87.5%）在辅助化疗结束时（EOT）观察到ctDNA清除。术后每毫升血浆中的肿瘤突变分子数高于中位数与较差的5年RFS有关（HR 10.62；P = 0.005）。对于接受治疗的ctDNA阳性患者，采用一种新检测方法对EOT时的ctDNA清除情况进行事后分析，该检测方法平均评估29个肿瘤源性突变/每位患者。分析结果显示，ctDNA清除的患者5年无复发概率达97%，而ctDNA持续存在的患者5年无复发概率为0%（P < 0.001）（图3）。DYNAMIC研究的成熟结果支持以ctDNA为指导的II期结肠癌的辅助治疗方法，并有可能根据ctDNA负担和EOT结果对ctDNA阳性患者进一步进行风险分层。临床研究注册号：ACTRN12615000381583。
宗红教授：近年来研究者们致力于探索II期肠癌患者ctDNA指导下的分层治疗，以期在保证疗效的同时尽可能地精简治疗，达到获益与生存质量的平衡。DYNAMIC研究在ctDNA的指导下可以减少辅助化疗的使用，但不增加复发风险，且可取得与传统治疗相似的OS。标准治疗对ctDNA负荷低的患者似乎非常有效，在DYNAMIC 的患者队列中清除率为 100%，术后较高的ctDNA 分子负荷及较低 ctDNA 清除率是预后不良的重要预测因素，与显著较差的 5 年RFS率相关，因此ctDNA 分子负荷应被视为未来研究的分层因素，对于ctDNA 水平较高的患者可能需要采用强化治疗，以及更密集的动态随访策略，而对于ctDNA 分子负荷较低的患者，未来的策略可能侧重于减少治疗持续时间或强度。另外ctDNA MRD检测的准确性有待提升，“假阴性”有可能使患者治疗降级而错失必要的辅助治疗。最后，由于此研究样本量小，一部分分析本质上是探索性的，需要在未来的研究中得到证实。
锕（Ac）-225标记的抗EGFR单抗放射性偶联药物在KRAS和BRAF突变型结直肠癌中具备持久的抗肿瘤反应[6]
表皮生长因子受体（EGFR）在约80% ~ 85%的结直肠癌（CRC）中表达。虽然抗EGFR抗体对部分结直肠癌患者有益，但携带KRAS或BRAF突变的肿瘤对此耐药。在此，我们开发了一种诊疗方法，使用[225Ac]Ac或[89Zr]Zr标记的抗EGFR抗体-药物偶联物，并在KRAS和BRAF突变的EGFR阳性结直肠癌模型中评估该策略。与未标记的抗体-药物偶联物尼妥珠单抗-PEG6-DM1相比，抗体-药物放射偶联物[225Ac]Ac-macropa-尼妥珠单抗-PEG6-DM1显示出更强的体外细胞毒性。与未治疗的对照组和尼妥珠单抗-PEG6-DM1治疗的对照组相比，[225Ac]Ac-macropa-尼妥珠单抗-PEG6-DM1延长了携带所有测试异种移植小鼠的生存期。对于BRAFV600E突变的异种移植物，用[225Ac]Ac-macropa-尼妥珠单抗-PEG6-DM1治疗后，其中位生存期未达到，而生理盐水组和尼妥珠单抗-PEG6-DM1治疗组的中位生存期分别为24.5和39天（图4）。利用非重叠性抗EGFR放射性免疫偶联物[89Zr]Zr-DFO-尼妥珠单抗，对原位结直肠癌异种移植瘤治疗前后进行PET成像，结果显示，治疗组5只小鼠中有1只完全缓解，其余4只小鼠的转移扩散得到了抑制。这些结果表明，使用[225Ac]Ac-macropa-尼妥珠单抗-PEG6-DM1进行治疗，对于KRAS突变和BRAFV600E突变的mCRC来说，是一种具有潜力的治疗方法。
宗红教授：这项研究首次开创了一种称为抗体-药物放射性偶联物（ADR）的递送策略，将放射性核素与抗体结合的药物形式，通过抗体的靶向性将放射性核素精准地输送到肿瘤细胞，从而实现对肿瘤的精准治疗，其中抗体-药物偶联物（ADC）与诸如225 112 Ac这类α发射体进行最佳偶联。α粒子与抗体结合的细胞毒性药物分子一起使用的方法，被认为在大的原发性肿瘤和微转移灶中都更有效，细胞毒性药物将使大肿瘤体积缩小，同时α粒子根除残留癌细胞和微转移灶。美登素衍生物DM1是一种抗微管剂，可导致细胞周期停滞G2/M期（引发细胞凋亡），目前在许多处于临床开发阶段的ADC中使用。此外，使用聚乙二醇化药物（PEG6 - DM1）而非DM1，以规避由多药耐药蛋白1（MDR1）引起的耐药机制。这项临床前研究表明新型抗体-药物放射偶联物Ac-macropa-尼妥珠单抗-PEG6-DM1对于RAS/BRAF突变肠癌患者的治疗潜力，ADR可能比传统ADC药物具有更好的疗效及更持久的肿瘤抑制。未来研发将西妥昔单抗作为靶向性抗体的ADR、联合RAS/BRAF抑制剂，或可进一步提升此类患者的疗效，为患者提供突破性新选择。
信迪利单抗联合贝伐珠单抗和CAPOX作为RAS突变、微卫星稳定型转移性结直肠癌患者一线治疗的疗效和安全性[7]
本研究旨在评估信迪利单抗联合贝伐珠单抗、奥沙利铂和卡培他滨作为RAS突变、MSS型mCRC患者一线治疗的疗效和安全性。
在这项前瞻性、开放标签、单臂、II 期试验中，符合条件的患者接受最多8个周期的卡培他滨和奥沙利铂/贝伐珠单抗联合信迪利单抗，序贯卡培他滨、贝伐珠单抗联合信迪利单抗三周方案维持治疗，直至疾病进展。根据RECIST 1.1标准每2个周期（6周）评估一次治疗反应。主要终点为ORR，次要终点包括PFS和 不良事件（AE）。
疗效分析和安全性分析纳入33例患者。ORR为72.7%，全分析集的中位PFS为12.9个月（图5）（95% CI 7.5~18.3个月），中位OS未达到。肝转移患者的ORR[20/24（83.3%）]高于无肝转移患者[4/9（44.4%），P=0.073）（表1）。肝转移患者的中位PFS为14.7个月，无肝转移患者的中位PFS为9.6个月（HR 1.05, 95%CI 0.34 ~3.24; P=0.932）（图5）。大多数免疫相关AE为1~2级，4例患者因免疫相关AE而停止免疫治疗。研究期间未发生与治疗相关的死亡。
本治疗方案在RAS突变、MSS型mCRC患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤疗效和良好的安全性，无论是否存在肝转移，在延长随访期间都能产生持久的结果。这项研究具有重要意义，因为它解决了MSS型mCRC 患者治疗选择有限的问题。通过提供新的治疗策略或方法，它为患者带来了更多的希望和选择，并为医学界提供了有价值的新见解和研究方向。
晚期结直肠癌和胰腺癌中识别KRAS G12C抑制剂耐药的候选基因改变[8]
KRAS G12C抑制剂可治疗KRAS G12C突变的晚期结直肠癌和胰腺导管腺癌（PDAC），但KRAS、EGFR、BRAF、MAP2K1和其他基因的改变会绕过KRAS抑制并降低治疗效果。本研究评估了 KRAS G12C突变的CRC和PDAC中与KRAS靶向治疗相关的候选原发性耐药改变的遗传背景。
本研究分析了通过Guardant360对ctDNA进行二代测序的两个晚期结直肠癌或PDAC患者队列（国家数据库和梅奥中心）。队列被分为3组：仅KRAS G12C突变（KRAS G12C突变但无耐药基因）、KRAS G12C伴耐药（KRAS G12C突变和≥1种候选耐药基因）以及未检测到KRAS突变。候选耐药突变是从已报道的文献中推断得出的。
国家数据库队列（13603例结直肠癌和5016例PDAC病例）和梅奥队列（741例结直肠癌和422例PDAC病例）中，在相当数量的KRAS G12C病例中发现了耐药性改变（国家数据库结直肠癌队列：46.5%；国家数据库PDAC队列：16.4%；梅奥结直肠癌队列：53.8%；梅奥PDAC队列：36.4%）（图6）。在 KRAS G12C突变结直肠癌中，耐药性改变的存在与更差的总生存趋势相关（P=0.05）（图7）。
假设的耐药性突变在PDAC和结直肠癌中很普遍，并且可能会限制单一疗法的疗效。识别这些突变对于靶向治疗的最佳患者选择以及开发克服原发性耐药的联合治疗策略具有潜在影响。
本期关键信息总结
1、 II期CAPRI-2 GOIM研究结果提示，对于疾病进展时RAS/BRAF仍为野生型的mCRC患者，持续使用西妥昔单抗治疗是一种可选的方案，且负向超选野生型患者的预后更好。基于液体活检的综合基因组分析（LBx-CGP）有助于发挥西妥昔单抗的疗效，并优化其在RAS/BRAF WT mCRC中的应用。
2、 DYNAMIC研究既往结果提示，通过ctDNA指导II期结肠癌的辅助治疗在不影响疗效的情况下，降低了辅助治疗的使用。本次5年分析结果提示，根据ctDNA负担和EOT结果有潜力对ctDNA阳性患者进一步进行风险分层。
3、 一款新型放射性标记抗体药物偶联物通过结合α粒子放射免疫治疗和抗体药物偶联技术，在体内体外模型中均显示出显著的抗肿瘤效果，提供了一种潜在的新型治疗选择。
4、 一项单臂、II期研究结果提示，信迪利单抗联合贝伐珠单抗、奥沙利铂和卡培他滨作为RAS突变、MSS型mCRC患者一线治疗中显示出良好的疗效与安全性，为这一类型患者提供了新的治疗策略和方法。
5、 一项纳入了两个晚期结直肠癌或PDAC患者队列的研究（国家数据库和梅奥中心），通过大规模基因组分析揭示了KRAS G12C抑制剂耐药的潜在基因机制，为优化患者选择和开发联合治疗策略提供科学依据。
[1] D Ciardiello, et al. Comprehensive genomic profiling by liquid biopsy portrays metastatic colorectal cancer mutational landscape to predict antitumor efficacy of FOLFIRI plus cetuximab in the CAPRI-2 GOIM trial. ESMO Open. 2025 Mar 18;10(4):104511.
[2] Kohei Shitara, et al. Baseline ctDNA gene alterations as a biomarker of survival after panitumumab and chemotherapy in metastatic colorectal cancer.Nat Med.2024 Mar;30(3):730-739.
[3] Raghav K, et al. Prevalence of acquired (acq) genomic alterations (GAs) after progression on anti-EGFR mAb (EGFRi) based therapy in metastatic colorectal cancer (mCRC): A systematic review and meta-analysis. 2022 ESMO 363P.
[4] Kanwal Raghav, et al. Acquired Genomic Alterations on First-Line Chemotherapy With Cetuximab in Advanced Colorectal Cancer: Circulating Tumor DNA Analysis of the CALGB/SWOG-80405 Trial (Alliance). J Clin Oncol. 2023;41(3):472-478.
[5] Jeanne Tie, et al. Circulating tumor DNA analysis guiding adjuvant therapy in stage II colon cancer: 5-year outcomes of the randomized DYNAMIC trial. Nat Med. 2025 Mar 7.
[6] Anjong Florence Tikum, et al. An Anti-EGFR Antibody-Drug Radioconjugate Labeled with Actinium-225 Elicits Durable Anti-Tumor Responses in KRAS and BRAF Mutant Colorectal Cancer. Cancer Res. 2025 Mar 24.
[7] Yanrong Wang, et al. Efficacy and safety of sintilimab plus bevacizumab and CAPOX as first-line treatment for patients with RAS-mutant, microsatellite stable, metastatic colorectal cancer. BMC Cancer. 2025 Mar 7;25(1):422.
[8] Khalid Jazieh, et al. Identification of Candidate Alterations Mediating KRASG12C Inhibitor Resistance in Advanced Colorectal and Pancreatic Cancers. Clin Cancer Res. 2025 Mar 3;31(5):899-906.
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