来源：肿瘤资讯
塞替派作为一种经典的烷化剂，在血液淋巴系统肿瘤治疗及造血干细胞移植（HSCT）预处理中占据重要地位。随着循证医学证据的不断积累，其临床应用策略亦在持续演进。2024年，中国临床肿瘤学会（CSCO）抗白血病与抗淋巴瘤联盟专家组，在既往共识基础上，融合最新国内外研究成果，发布了《塞替派在血液淋巴系统肿瘤和造血干细胞移植中临床应用的中国专家共识》（2024版）。新版共识显著拓展了塞替派的临床版图，纳入多个新适应症，强化了既有适应症的证据等级，并细化了剂量方案与安全管理规范。本文旨在精粹解读2024版共识的核心更新，探讨塞替派在当前血液肿瘤治疗领域的应用进展与未来方向。
奠基与前沿，解析塞替派的独特价值与共识更新背景
血液淋巴系统恶性肿瘤，包括白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤等，是严重威胁我国人民健康的重大疾病。化学治疗与造血干细胞移植（HSCT）是其主要治疗手段。塞替派（Thiotepa）自上世纪中叶被发现具有抗肿瘤活性以来，已成为该领域不可或缺的药物之一。作为一种多功能烷化剂，塞替派通过形成活泼的乙撑亚胺离子，与DNA发生交联，干扰核酸复制与转录，从而诱导肿瘤细胞凋亡。其细胞周期非特异性的特点，使其对不同增殖状态的肿瘤细胞均有效。尤为重要的是，塞替派能有效透过血脑屏障，这一药理特性赋予其在治疗和预防中枢神经系统（CNS）受累的血液肿瘤（如原发性中枢神经系统淋巴瘤，PCNSL）方面独特的优势。药物主要经肝脏CYP450酶系代谢为活性产物TEPA，两者共同发挥疗效，最终经肾脏排出。
基于其确切疗效和独特药代动力学特性，塞替派广泛用于多种血液肿瘤的治疗，尤其是在HSCT预处理方案中，常与白消安、氟达拉滨等药物联合，以期最大限度清除肿瘤负荷，为移植物植入创造条件。为规范其临床应用，CSCO相关联盟曾于2020年发布首版共识。然而，近四年来，全球范围内关于塞替派的临床研究成果丰硕，积累了大量高质量循证数据，尤其是在一些新的治疗领域和优化方案上取得了显著进展。因此，启动2024版共识的更新工作势在必行，旨在整合最新证据，为临床医师提供更全面、精准、安全的用药指导，以期进一步改善患者预后。
临床疆域拓展，速览塞替派新适应症与强化证据
2024版共识最核心的更新在于显著拓展了塞替派的临床应用范围，并为其在多个疾病领域的应用提供了更坚实的证据支持。
新增适应症，应用版图扩张：
新版共识首次纳入了塞替派在多发性骨髓瘤（MM）、儿童髓母细胞瘤（MB）、儿童视网膜母细胞瘤（RB）、骨髓纤维化（MF）、噬血细胞综合征（HPS）以及重型β地中海贫血等6个新疾病领域的推荐。
多发性骨髓瘤（MM）： 针对自体移植（ASCT），韩国KMMW-1801研究显示，BuTT（白消安+塞替派）预处理方案在疗效上不劣于标准的高剂量美法仑（HD-MEL），且≥3级口腔黏膜炎和腹泻发生率显著降低。这为不耐受美法仑毒性的患者提供了重要替代选择。
儿童实体瘤：在儿童髓母细胞瘤（MB）中，“Head Start”Ⅲ试验表明，含塞替派的大剂量化疗联合ASCT可取得良好疗效，尤其对于预后较好的亚型，5年生存率接近90%。对于Ⅳ期儿童视网膜母细胞瘤（RB），TEC（卡铂+塞替派+依托泊苷）联合ASCT巩固治疗在ⅣA期（局限远处转移）患者中显示出潜力，3年生存率超75%，但在ⅣB期（广泛转移）效果有限。
骨髓纤维化（MF）：意大利研究提示，TBF（塞替派+白消安+氟达拉滨）预处理方案在异基因移植（allo-HSCT）中，相较于单一烷化剂方案，能带来更好的供者嵌合率和更低的复发风险。
其他新增领域：共识还推荐了FluMelTT（氟达拉滨+美法仑+塞替派）作为HPS移植的有效预处理方案，并将含塞替派方案纳入儿童重型β地中海贫血移植，同时肯定了塞替派鞘内注射在治疗/预防淋巴瘤CNS侵犯中的价值。
强化证据，优化已有适应症治疗：
共识进一步补充了塞替派在急性白血病（AL）、原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）和神经母细胞瘤（NB）等传统适应症中的应用证据。
急性白血病（AL）：多项研究巩固了TBF预处理方案在allo-HSCT中的地位。一项对比研究显示，TBF在半相合移植中相比Flu-TBI（氟达拉滨+全身放疗）能显著降低CR1/CR2患者的复发风险。另一项研究证实TBF方案可获得较高的5年生存率（64%）和较低的严重GVHD发生率。荟萃分析亦指出，在AML移植中，TBF方案相较于BuCy（白消安+环磷酰胺）预处理，能带来更好的总生存和更低的复发风险。
原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）：作为PCNSL巩固治疗的关键，含塞替派的高剂量化疗联合ASCT方案获得了更多支持。研究证实，高剂量塞替派联合白消安或卡莫司汀（如TTC、TBC、BuTT、R-BCNU-TT方案）用于一线巩固或复发难治挽救治疗均显示出良好的疗效，可显著提高缓解率和长期生存率。例如，一项针对老年PCNSL的试点研究显示TT联合白消安方案移植后CR率高，随访期间持续缓解率超过90%。另一项研究显示R-BCNU-TT方案用于复发难治患者，5年OS率可达47.1%。TIER方案（含塞替派）也被证实可作为HD-MTX无效PCNSL患者的挽救选择。
神经母细胞瘤（NB）：对于高危NB，一项随机研究比较了单次ASCT与含塞替派方案（塞替派+环磷酰胺）的序贯ASCT。结果显示，序贯移植策略显著提高了3年无事件生存率（61.6% vs 48.4%），提示该策略能为高危NB患儿带来更优的生存获益。
这些新增和强化的证据，清晰地勾勒出塞替派在现代血液肿瘤治疗中日益重要的地位，为临床决策提供了更为坚实的依据。
精准导航，塞替派规范化应用与安全管理要点整理
确保疗效最大化和风险最小化，离不开规范的用法用量和完善的安全性管理。2024版共识在这方面也给出了更细致的指导。
细化用法用量，提供实践参考：
新版共识针对不同疾病（如AL、PCNSL、MM等）、不同治疗场景（allo-HSCT、ASCT预处理、诱导/巩固化疗、鞘内注射）以及不同人群（成人/儿童），列出了具体的塞替派推荐剂量和用法。例如，在AL的TBF方案中，推荐塞替派5mg/kg/d，连续2天；在PCNSL的多种预处理方案中，塞替派的总剂量和给药方式有所不同（如TTC方案为5mg/kg q12h x 2d，TBC方案为250mg/m²/d x 3d）。鞘内注射推荐剂量为10-15mg/次。这些详细的推荐为临床实践提供了直接参考，有助于推动治疗的标准化。当然，临床应用中仍需结合患者个体差异（如肝肾功能、合并症等）进行剂量调整。
关注不良反应，强化安全管理：
骨髓抑制是塞替派最主要的剂量限制性毒性，通常在用药后1-2周出现。其他常见不良反应包括胃肠道反应（恶心、呕吐、黏膜炎）、肝毒性、皮肤反应和神经毒性等。2024版共识新增了针对这些不良反应的处理建议：
胃肠道反应：强调预防性使用止吐药（如5-HT3拮抗剂联合地塞米松），并指导如何处理腹泻和口腔黏膜炎。
骨髓抑制：建议严密监测血常规，必要时使用G-CSF及成分输血支持，并注意预防感染。
肝脏毒性：多为一过性，建议监测肝功能并可使用保肝药物。
其他：对皮肤反应和神经系统毒性也给出了相应的处理原则。
强调监测，防范风险：
共识特别强调了监测的重要性，建议用药期间每周检查血常规及肝肾功能，并在停药后持续监测至少3周，以防延迟性骨髓抑制。对于易发生肿瘤溶解综合征的患者，推荐水化、碱化尿液及使用降尿酸药物。
通过提供更精细的剂量指导、更全面的不良反应管理策略和更明确的监测要求，新版共识旨在帮助临床医生更安全、更有效地运用塞替派这一重要武器。
结语与展望
《塞替派在血液淋巴系统肿瘤和造血干细胞移植中临床应用的中国专家共识》（2024版）是基于最新全球证据对塞替派临床应用的一次关键性升级。它不仅将塞替派的应用拓展至MM、MF等多个新领域，还极大地丰富和强化了其在AL、PCNSL、NB等疾病中的循证依据，特别是TBF、BuTT等优化方案显示出显著优势。共识对用法用量和安全管理的细化指导，将有力推动塞替派在我国临床实践中的规范化应用。
未来，仍需进一步探索塞替派与其他新疗法（如靶向、免疫治疗）的联合策略，寻找预测疗效与毒性的生物标志物以实现个体化治疗，并持续关注其长期疗效与晚期效应。随着研究的不断深入，塞替派必将在血液肿瘤治疗领域续写新的篇章，为更多患者带来希望。
1. 中国临床肿瘤学会（CSCO）白血病专家委员会, 中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会. 塞替派在血液淋巴系统肿瘤和造血干细胞移植中临床应用的中国专家共识（2024年版）[J]. 白血病·淋巴瘤, 2024, 33(10): 587-593.
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