多发性骨髓瘤（MM）是常见的血液系统恶性肿瘤之一，其引发的骨相关事件（SRE）发生率高，对患者的生活质量和生存期造成严重影响。随着对MM骨代谢失衡机制研究的深入，早期干预的重要性日益凸显。然而，临床实践中仍面临挑战，例如，如何精准把握骨保护治疗的时机，以及如何在全程管理中优化治疗策略。为探讨这些关键问题，【肿瘤资讯】邀请了河北医科大学第四医院的刘丽宏教授、河北医科大学第二医院乔淑凯教授、河北医科大学第四医院黄晨教授、武莉丽教授以及河北省中医院郭子敬教授，共同就MM早期骨保护治疗的最佳时机和全程管理策略展开深入讨论，旨在为患者提供更精准、更有效的治疗方案。
早期开启+有效干预——MM骨保护治疗护航患者高质量长期生存
刘丽宏教授：近年来，研究发现部分意义不明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）/冒烟型多发性骨髓瘤（SMM）患者已存在骨代谢失衡。这一发现引人深思，是否意味着骨保护治疗应提前至疾病更早期？请问武教授，您对此有何见解？
武莉丽教授：MM骨病的防治贯穿MM整个治疗过程，与患者生活质量密切相关。近年研究发现，在MGUS/SMM患者骨髓微环境中，单克隆浆细胞可能通过分泌RANKL、IL-6等促破骨细胞因子，或抑制成骨细胞活性，导致骨吸收增强及骨形成抑制[1]。部分研究通过低剂量CT或全身MRI发现，约20%～30%的SMM患者已存在无症状的局灶性骨破坏或骨髓浸润，提示骨代谢失衡可能早于临床症状[2]。这表明，即使在MM早期，患者骨骼微结构改变明显，且无论是否进展到有症状MM，相关SRE（如病理性骨折、脊髓压迫症和需要外科/放疗干预等）发生率都很高，加重MM疾病负担，影响生存期、生存质量，并增加公共卫生费用。因此，MM疾病早期启动骨保护至关重要。
基于此情况，国内外指南对MM患者骨保护治疗的启动时间有明确推荐。梅奥多发性骨髓瘤指南建议，所有接受抗MM治疗的患者均应使用地舒单抗等骨保护药物，通过不同机制抑制破骨细胞活性，减少骨吸收，预防SRE发生[3]。国际骨髓瘤工作组（IMWG）指南推荐对符合以下任一条件高危SMM患者均应启动骨保护治疗：Mayo-20/2/20标准（骨髓浆细胞≥20%、M蛋白≥2g/dL、游离轻链比值≥20）；影像学（MRI或PET-CT）提示局灶性骨病变或骨代谢异常。所有活动性MM（确诊患者）则均需接受骨保护治疗[4]。NCCN多发性骨髓瘤指南推荐针对存在骨损害证据（如MRI/PET-CT显示局灶性骨病变）或极高危进展风险（如基因异常：1q扩增、del17p）的患者使用地舒单抗等骨保护药物；所有活动性MM患者均需接受骨保护治疗，推荐地舒单抗等药物[5]。我国MM诊治指南（2022年修订版）也提到，对于符合以下条件之一的高危SMM患者均应及时开展骨保护治疗，包括骨髓浆细胞≥10%且MRI显示局灶性骨病变；血清游离轻链比值≥100；PET-CT显示代谢活性病灶的患者选择唑来膦酸（4mg/月）或地舒单抗（120mg/月）治疗至少1年[6]。
总的来说，目前对MM患者进行早期骨保护治疗主要是基于风险分层（基因、影像、标志物）和个体化评估结果。国内外共识对高危SMM/MGUS患者及所有活动性MM患者均推荐早期使用双膦酸盐或地舒单抗等骨保护治疗药物，以减少SRE的发生，但在用药时仍需要谨慎权衡获益与风险。
刘丽宏教授：正如武教授所提到的，目前国内外权威指南均明确指出，骨保护治疗应与抗MM治疗实现"同步启动"，这对改善患者骨事件预后至关重要。请问黄教授，在临床实践中临床医生应如何贯彻这一"同步启动"理念？特别是针对不同骨病风险分层的患者，动态调整骨保护治疗策略时需要重点考量哪些关键因素？
黄晨教授：在恶性浆细胞疾病谱系中，同步启动骨保护治疗的重要性源于其病理生理机制与临床预后的紧密关联。MM及其前驱状态（SMM及MGUS）的特征性骨代谢失衡，本质上是恶性克隆与骨髓微环境间动态交互的结果。浆细胞通过分泌RANKL、MIP-1α、IL-6等促破骨细胞活化因子及DKK1、sclerostin等抑制成骨细胞分化的信号分子，导致溶骨性病变与骨形成抑制的恶性循环[1]。而同步骨保护治疗的核心价值在于打破这一病理循环，对改善患者长期生存具有潜在意义。
针对不同骨病风险分层的MM患者，临床医生需结合患者的疾病进展趋势、治疗反应及特殊人群的个体化特征等多维度因素综合决策。在疾病初期，首先应对MM患者骨病风险进行评估。具体而言，无明显骨病表现但存在潜在风险（如骨密度下降、轻微骨痛）者为低风险患者；已有轻度骨病表现（如溶骨性改变、轻微骨折）者为中风险患者；已发生病理性骨折或严重骨痛者为高风险患者。对不同风险分层的患者，应采取不同的治疗策略。低风险患者可选择地舒单抗或双膦酸盐类药物进行预防性治疗，同时结合钙剂和维生素D补充以维持骨骼健康；中风险患者应在低风险患者的基础上，增加高强度的骨保护治疗[7]，并密切监测骨代谢指标；高风险患者需优先考虑外科手术干预（如病理性骨折修复术），并结合高强度的药物治疗（如地舒单抗）。
在骨保护治疗过程中，临床医生应密切监测MM患者疾病状态、骨代谢指标及不良反应，动态调整个体化治疗策略。首先，医生应定期监测患者的疾病进展情况，包括M蛋白或游离轻链（sFLC）是否进行性升高、有无新发髓外病变或骨损害，以及治疗反应如骨代谢标志物（如β-CTX）是否下降至正常范围、影像学（PET-CT/MRI）显示骨病变稳定或修复等，据此动态评估调整患者风险度分层。对于已达到非常好的部分缓解（VGPR）或更佳疗效的MM患者，骨保护治疗应持续进行。治疗的前2年，MM患者应每月接受1次治疗；2年后，治疗频率可调整为每3个月1次[6]。其次，对于患者的骨密度（BMD）、骨生物标志物（如B-胶原交联C-telopeptide，B-CX）等也应定期予以监测，对骨代谢改善不佳的患者，可考虑使用地舒单抗治疗[8]。同时，对于特殊人群临床医生也需要进行个体化治疗调整。另外，治疗中还需监测患者的血钙、肌酐及电解质水平；合并骨质疏松的老年患者可考虑联合抗骨质疏松药物促进骨形成[9]。
刘丽宏教授：众所周知，MM细胞可通过刺激破骨细胞的形成和活化、抑制成骨细胞的形成和功能，导致骨质吸收增加与成骨受阻，从而引发骨质破坏和MM骨病。针对这一情况，新型治疗（如RANKL抑制剂地舒单抗）的临床应用价值及前景如何？请问郭教授，您能分享一下您的观点吗？
郭子敬教授：地舒单抗作为靶向RANKL的全人源化单克隆抗体，通过阻断RANKL与破骨细胞表面RANK受体结合，抑制破骨细胞分化与活化，减少骨吸收，促进骨重建，有效延缓SRE发生，在MM及前驱疾病中具有较高临床应用价值及广阔前景。一项国际多中心、随机、双盲双模拟的关键Ⅲ期临床试验（NCT01345019）显示[10]，地舒单抗在MM患者中预防SREs的效果非劣效于双膦酸盐类药物（HR0.98，95%CI0.85-1.14），且可为患者保留更多肾单位。亚组分析提示，基线存在溶骨性病变的患者中，地舒单抗组首次SRE发生时间延迟（中位时间：22.8月vs18.5月，P=0.03）。一项回顾性研究显示[8]，抗骨吸收（AR）药物治疗后1个月，地舒单抗两亚组（重度肾损害[SRI]、非SRI）的β-CTX（骨吸收标志物）降低明显（68%vs.59%vs.27%，P＜0.001），其中SRI组降低率最高；各组PINP（骨形成标志物）均升高，地舒单抗两亚组（SRI、非SRI）升高率亦大于双膦酸盐类药物组（34%vs.20%vs.11%，P=0.043）。
对于生存期，在新诊断MM中，地舒单抗较双膦酸盐类药物可显著改善患者的无进展生存期（PFS，HR0.82）。亚组分析发现，计划进行自体造血干细胞移植（ASCT）患者接受地舒单抗治疗后的PFS改善更加明显（HR0.65，95%CI0.49-0.85）[10]。另外，地舒单抗不经肾脏代谢，可为MM患者的长期治疗保留更多肾单位，长远来看可为MM患者提供更多晚期治疗选择。此外，地舒单抗无首剂效应（如发热、肌痛），患者耐受性更优，尤其适用于老年或合并症较多的人群。在给药方面，地舒单抗每月一次皮下注射（120mg）给药，较静脉输注双膦酸盐类药物更便捷，减少医院就诊负担，提高患者依从性。综上所述，地舒单抗凭借其高效骨保护作用及治疗便捷性，已成为MM相关SRE管理的主要药物。未来，随着联合治疗策略的优化及精准医学的推进，其应用场景有望进一步扩展至高危前驱疾病及难治性骨破坏的早期干预。
刘丽宏教授：最后，想请教一下乔教授，在MM全程管理中，临床医生如何平衡骨保护治疗的长期获益与潜在风险（如颌骨坏死、低钙血症）？个体化策略应关注哪些关键指标？您能为我们提供一些专业建议吗？
乔淑凯教授：在MM全程管理中，临床医生可采取基于风险分层、动态监测及多学科协作的综合策略平衡骨保护治疗的长期获益与潜在风险（如颌骨坏死、低钙血症等）。其中，对于新诊断MM患者，临床医生可应依据风险分层来为其开展早期骨保护治疗。对于高危患者，特别是活动性MM或高危SMM患者，应优先强化骨保护，尽早开启如地舒单抗等骨保护治疗[7]，兼顾疾病控制与骨健康维护。而对于低危患者，如MGUS或低危的SMM，则可采取相对限制性的干预措施。
治疗过程中，临床医生还需根据患者的治疗反应动态调整治疗周期。活动性MM患者应持续骨保护治疗至少2年[4]，若患者的疾病持续缓解且骨代谢稳定，可逐步延长给药间隔。对于高危SMM患者，临床医生在治疗2年后需重新评估其SRE进展风险，若仍处于高危状态则应继续维持治疗。对于影像学（MRI/PET-CT）显示骨病变稳定超过1年、骨相关标志物（bCTX、PINP）持续正常，或出现严重不良反应（如颌骨坏死、低钙血症、肾功能恶化）的患者，则需考虑停药。
此外，多维度预防与管理不良反应至关重要。首先，应关注患者颌骨坏死的预防。在治疗前，患者应拔除不可修复的龋齿或牙周病患牙，避免侵入性牙科操作（如种植牙），高风险患者（长期用药、糖皮质激素使用者）应每6个月进行口腔科随访。其次，还应加强患者低钙血症管理。所有患者在基线应积极补充钙剂和维生素D；使用地舒单抗的患者则需监测血钙（用药后1周、1月，之后每3月），若其血钙低于2.1mmol/L，需静脉补充葡萄糖酸钙。再者，还应重视患者的肾功能保护，使用双膦酸盐期间需监测肌酐，避免快速静脉输注。
综上所述，MM患者的骨保护管理需遵循个体化治疗原则，治疗期间应密切监测疾病相关指标与安全性指标。PET-CT显示有代谢活性病灶（SUVmax＞4.2）者提示需强化治疗。此外，临床医生仍需动态监测患者MM负荷。对于M蛋白水平、游离轻链比值（sFLC）快速升高者需警惕骨破坏加速。安全性指标方面，需监测患者的颌骨健康，定期进行口腔检查，关注牙龈肿胀、牙齿松动等早期颌骨坏死征象；对使用双膦酸盐类药物的患者监测肌酐、eGFR等肾功能指标；而使用地舒单抗及双膦酸盐类药物的患者还需监测血钙、磷、镁等电解质水平及腰椎/髋部骨密度变化。
河北医科大学第四医院
河北省淋巴瘤诊治中心主任
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“国医大师”第三代传承人
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北京癌症防治学会淋巴瘤免疫治疗专业委员会委员
承担多项省厅级课题，并获得医学科技进步奖多项
发表 SCI 及中文核心期刊 20 余篇
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