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许炜教授：从发生机制到临床实践，深入剖析恶性肿瘤骨转移防治策略

04月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

骨组织体积庞大，功能也十分多样：提供支撑和稳定性，使人体能够直立行走；形成胸廓等结构，保护心肺及其他内脏器官；同时，骨组织还具有造血功能和储存、释放脂肪及矿物质的作用。然而，骨组织因其丰富的骨小梁结构和良好的营养环境，极易成为肿瘤远处转移的理想“土壤”。因此，骨骼是恶性肿瘤常见的转移部位。骨转移的发生常导致骨相关事件（SREs），包括病理性骨折、脊髓压迫以及骨破坏所致骨手术和骨放疗等，严重降低患者生活质量，影响全身治疗，导致预后不良。因此，临床上需加强对骨转移的防治，贯彻早诊早治原则，尽早进行干预。

近日，在由基金会主办的“骨舞新声”研讨会上，上海长征医院脊柱肿瘤中心许炜教授就“肿瘤骨转移的危害、机制与骨保护治疗”这一主题展开精彩分享，内容涵盖恶性肿瘤骨转移的流行病学及其发生机制、骨保护药物地舒单抗在临床实验中的相关结果，以及在若干脊柱骨转移病例基础上，对药物治疗以及手术、放疗等综合治疗对控制骨转移病灶发展作用的探讨。【肿瘤资讯】特别整理其中精华内容，以飨读者。

许炜

教授、主任医师

上海长征医院骨肿瘤联合病区副主任
美国克利夫兰医学中心神经（脊柱）外科访问学者
任全军骨科委员会青年委员
中国抗癌协会骨与软组织肿瘤协会委员
长期致力于研究脊柱肿瘤、外伤及退变性疾病的外科及综合治疗，年均脊柱手术600余例。以通讯/第一/共一在Cell metabolism、JBJS、Spine发表SCI论文40余篇
获得国家自然科学基金
上海市教委曙光学者计划
上海市组织部东方英才计划
上海市卫计委优秀青年医学人才计划
上海市科委青年科技英才扬帆计划
上海市优秀规培生导师
上海市科技进步一等奖（2017）
中华医学科技奖一等奖（2023）

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恶性肿瘤骨转移的流行病学

我国恶性肿瘤的发病率极高，每年新发患者约400万例，随着病程进展，许多患者会出现骨转移。在各类肿瘤中，骨转移与脑肺转移最为常见。其中，前列腺癌的骨转移发生率最高，乳腺癌、肺癌、肾癌和肝癌中骨转移也较为常见。以上海长征医院脊柱肿瘤中心为例，每年收治脊柱骨转移癌患者约400例，其中肺癌约占三分之一，其次为乳腺癌、肾癌及肝癌，而前列腺癌相对较少。这主要是由于不同肿瘤骨破坏机制的差异：前列腺癌多表现为成骨性病变，其病理性骨折出现较晚，外科干预的需求相对较低；而肺癌主要为溶骨性病变，更早需要接受外科治疗。无论是成骨性还是溶骨性病变，一旦出现骨转移，都必须采取药物控制其进展，以延缓SREs的发生，这对于患者长期病程的管理具有重要意义。

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从骨转移癌的分布来看，脊柱骨转移最为常见，约占全身骨转移的50%；此外约25%发生在骨盆，髋臼附近为负重区域，极易引起病理性骨折且干预困难；其余25%出现在四肢骨。恶性肿瘤骨转移后，最严重的SREs为病理性骨折和脊髓神经压迫。病理性骨折严重影响患者运动功能，引起剧烈疼痛，进而降低生活质量和影响后续治疗；而当脊柱病灶破坏椎体后，肿瘤可能侵入椎管压迫脊髓神经，导致神经功能损伤，严重者甚至出现瘫痪，瘫痪患者不仅生活质量大幅下降，后续就医及药物治疗也因此受限，从而显著影响患者生存期。

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除病理性骨折和脊髓神经压迫外，骨转移还可能引发多种并发症，严重干扰临床诊疗。患者可能出现高钙血症、肢体麻木、药物难以控制的剧烈疼痛，甚至出现因骨折而引起的脏器损伤，最终导致生命终结。

在靶向与免疫治疗迅速发展的时代，恶性肿瘤患者生存期显著延长，但仍需关注骨骼健康，预防恶性肿瘤骨转移后SREs的发生。若患者因病理性骨折或神经压迫导致运动功能丧失及并发症，最终影响生命质量和生存期，将是靶免时代恶性肿瘤管理上的重大遗憾。

恶性肿瘤骨转移的发生机制

骨转移过程可分为三个步骤：

定殖阶段：原发肿瘤通过循环系统将肿瘤细胞输送至骨组织，在骨中定殖，形成转移前生态位；
微环境重塑阶段：转移前生态位形成后，肿瘤细胞改变骨微环境，对局部环境进行重塑，为肿瘤细胞的定殖与生长创造有利条件；
失代偿阶段：肿瘤在骨内定殖后，诱导局部成骨与软骨发生失代偿，最终导致骨代谢异常，出现溶骨性破坏和不规则成骨，从而造成骨骼稳定性丧失。

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在临床上常见的肿瘤骨转移中，乳腺癌和肺癌主要表现为溶骨性骨转移。其过程为：肿瘤转移至骨骼后，刺激成骨细胞分泌RANKL配体，该配体激活破骨细胞表面的RANKL受体，进而引发骨破坏；当肿瘤进展至失代偿阶段，大面积溶骨性破坏便随之发生。

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相较之下，前列腺癌主要表现为成骨性骨转移，同样与RANKL通路相关，诱导局部成骨与软骨失代偿。虽然形成了新生骨，但新生骨不具备正常骨结构功能，其脆性和韧性均下降，增加了骨折风险。无论是溶骨性还是成骨性骨破坏，均与RANKL通路密切相关，其恶性循环是促进骨破坏和骨转移加速的重要因素。

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需要强调的是，骨转移不论表现为哪种类型，均可能引发大量并发症，最终增加患者死亡风险。在临床上，如何全面抑制骨转移瘤、降低SREs发生风险，是亟待解决的重要课题。明确RANKL通路在骨转移致骨破坏中的核心作用，有助于确定治疗目标，即抑制病理性骨折、脊髓压迫及SREs相关并发症的发生，从而防止患者走向生命终结。

骨保护药物地舒单抗的疗效与安全性数据优势

目前骨转移已进入综合治疗时代，其核心措施包括：

抗肿瘤药物治疗：靶向治疗和免疫治疗在有效控制原发病灶的同时，也能间接控制骨转移病灶的发展。
骨保护药物：地舒单抗作为RANKL通路上的特异性抑制剂，能够延缓骨转移后SREs的发生。
局部放疗及骨科手术：放疗和手术在骨腔及骨转移中同样扮演着重要角色。临床上通过分析SREs来评估综合治疗方案对骨的保护作用。

以往在缺乏药物治疗的时代，放疗和手术仅作为对已发生病理性骨折或神经压迫后的补救措施，而早期预防骨转移及SRE的手段较为匮乏。现今，基于RANKL通路在恶性肿瘤骨转移中发挥的关键作用，地舒单抗通过阻断该通路，抑制骨破坏并延缓SRE的发生。

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大量随机对照非类研究证实，无论是溶骨性还是成骨性骨破坏的实体肿瘤中，地舒单抗均能显著延长SRE发生时间，与传统双膦酸盐类药物相比具有明显优势。此外，地舒单抗可与放疗和手术协同使用：对于已发生SRE的患者，术后应用地舒单抗可加速局部骨折愈合，并延缓其他部位SRE的发生。

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恶性肿瘤骨转移实例

例1

一例66岁男性患者，因胸背部疼痛入院。PET-CT检查发现肺癌伴C2及T2椎体转移，无骨折、无神经压迫；经肺部穿刺活检确诊为非小细胞肺癌，无基因突变。该患者未接受手术或放疗，采用化疗联合免疫治疗及地舒单抗综合治疗。随访显示，经过全身综合治疗及地舒单抗控制，病灶稳定，随访26个月后局部病灶依然稳定。患者最终生存期达4年，在地舒单抗治疗下C2和T2病灶未出现病理性骨折，最终因脑部转移而结束生命。

例2

一例结直肠癌患者，发现T6孤立性转移时已伴有神经压迫，局部经放疗后病灶持续进展，患者随后出现瘫痪、褥疮及肺炎，失去手术及药物治疗机会，自发现后约半年即走向生命终结。若能有效控制SREs并保留神经功能，该患者的生存期有望延长。

例3

一例肺癌患者，胸椎存在溶骨性骨破坏，但未引起明显神经压迫，局部加固后配合靶向治疗和地舒单抗骨保护药物的应用，获得了长期肿瘤控制。

例4

一例57岁女性患者，入院时已处于瘫痪状态，骨破坏严重，经核磁共振显示转移范围广泛，肺部基因检测发现EGFR突变。该患者接受了由长征脊柱肿瘤中心首创的“创伤限制性手术”——即在尽量减少手术创伤的前提下重建骨骼稳定性和解除神经压迫，采用脊柱机器人辅助的微创手术后，术后20天已可轮椅活动，术后22个月时仍保持较好的活动能力。该患者在接受伏美替尼全身治疗及地舒单抗规律抗SREs治疗下，目前生存期已接近两年半，肿瘤控制相对稳定，生活质量较好。

总结来说，恶性肿瘤骨转移需高度警惕SREs的发生。地舒单抗作为RANKL通路的特异性抑制剂，在预防恶性肿瘤骨转移后SREs上发挥着关键作用，其皮下注射方式确保了较高的药物可及性，同时副作用较低，适用于接受化疗、靶向及免疫治疗的患者。恶性肿瘤骨转移的治疗是一项多学科协作的系统工程，需内科、骨科、脊柱肿瘤科及放疗科等多专业密切配合，其最终目标是延长患者生存期、提高生活质量。

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讨论

关于小细胞肺癌患者的特殊考虑：由于小细胞肺癌靶向药物有限，对于脊柱病灶可通过手术在有限创伤情况下重建脊椎稳定性、解除神经压迫。另外，小细胞肺癌对放疗敏感，局部微创手术配合放疗及后续系统治疗可显著提高生活质量。
传统骨保护药物双膦酸盐由于为静脉给药，对于无法住院的患者应用不便，此外，其可能使患者出现流感样症状和肾功能损害，和免疫治疗联用时可能存在药物相互干扰或不良反应叠加。地舒单抗皮下给药的便利性和良好的安全性为患者带来了新希望。
对于脊柱转移的评估，需要分阶梯分质量考虑。对于脊柱稳定性丢失程度不同的患者，应采取不同外科治疗方法。例如骨水泥适用于脊柱前中柱破坏的修复，脊柱中后柱有破坏的患者打骨水泥效果可能较差。
创伤限制性理论体系：在合理评估的基础之上，尽量减少手术创伤，解决脊柱稳定性和神经压迫问题。评估维度主要包括四点：1.神经功能；2.脊柱稳定性（SINS评分）；3.全身情况（是否适合做手术）；4.治疗敏感性（生存期预测）。如果患者生存期超过半年，外科治疗是有意义的；如果不超过半年，需要考虑手术的可行性，以解决患者问题为主，如果微创手术或止痛药能解决患者问题，则不必进行大手术。
溶骨性和成骨性骨转移的区别和共性：无论是成骨性还是溶骨性骨转移，从微观上看都是骨平衡的失调，但从临床效果上而言，溶骨性骨破坏对骨骼稳定性的影响更为明显。从外科医生角度来看，溶骨性骨转移患者更适合接受外科干预，因为溶骨性骨转移会直接破坏骨结构，而成骨性骨转移主要是在骨结构破坏后引起骨应力分布改变，因此在无神经压迫情况下，对成骨性骨转移通常以观察为主，并以地舒单抗为主的骨保护药物治疗作为主要手段。
总体来说，讨论强调在骨转移治疗中不仅要关注延长生存期，更要注重改善患者的生活质量，通过抗肿瘤药物、骨保护药物（如地舒单抗）以及合理的手术与放疗等多学科协作，共同降低SREs的发生，增强患者整体功能和治疗依从性。

责任编辑：肿瘤资讯-丹忱
排版编辑：肿瘤资讯-IRIS