食管癌是我国常见恶性肿瘤之一，约占全球食管癌新发病例和死亡病例的一半，疾病负担沉重[1]。目前以手术为主的多学科综合治疗模式使得食管癌患者生存期明显延长。然而，化疗、放疗及免疫治疗等抗肿瘤治疗所致血小板减少症（CTIT）可能导致治疗减量、延迟或终止，影响患者的生存和预后。因此，有效管理CTIT是保证抗肿瘤治疗足量足疗程完成的关键。
本期特邀山东省肿瘤医院常春晓教授分享一例食管胃结合部腺癌患者的诊治经过，该患者接受化疗联合免疫治疗和放疗期间反复出现血小板减少，及时给予新一代血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）海曲泊帕联合rhTPO治疗，血小板快速回升，保证了患者按时按量的完成抗肿瘤治疗。
针对该患者诊治经过，牛作兴教授就也给予了精彩点评，邀您共话CTIT治疗的新思路。
主治医师
山东省肿瘤医院内科消化二病区
山东省靶向治疗与维持治疗学会委员
北京癌症防治学会胃癌青委会委员
山东研究型医院协会肿瘤转移分会委员
病例介绍
1病历资料
基本情况：患者，男，59岁
我院初次就诊日期：2021-12-30
主诉：进食阻挡2个月
现病史：患者2月前出现进食阻挡，2021-11-26于外院行胃镜示：贲门见不规则隆起，表面糜烂、渗血，食管胃底静脉曲张。遂于外院行脾栓塞及贲门介入术及锁骨上淋巴结穿刺，病理提示转移性腺癌，来自消化道。
辅助检查：
CT：1.贲门癌累及食管下段并腹腔及左锁骨上淋巴结转移；小网膜及肠系膜略增厚，建议观察；2.肝多发结节，建议MR检查以除外转移；3.肝内钙化灶；4.脾大；5.左肾囊肿；6.心腔密度减低，提示贫血；7.右肺下叶结节，转移可能，建议观察；双肺少许炎症及纤维灶；8.前列腺钙化灶；9.副鼻窦炎。
上腹部MRI：1.贲门癌累及食管下段并腹腔淋巴结转；2.肝多发结节，考虑囊肿可能性大。
病理会诊：（左锁骨上淋巴结）转移性腺癌，结合免疫组化及临床病史符合来自胃。PD-L1 (SP263)（CPS 0）、MLH1（+）、MSH2（+）、MSH6（+）、PMS2（+），C-erbB-2（阴性，0）。
临床诊断：1.食管胃结合部癌(腺癌，Her-2阴性，pMMR，cT3N1M1，Ⅳ期) ；2.左锁骨上淋巴结、腹腔淋巴结转移；3.贫血；4.乙型病毒性肝炎。
2诊疗经过：
患者于2022-01-07至2022-5-17行FOLFOX方案（奥沙利铂+5-FU+亚叶酸钙）+纳武利尤单抗7周期，在第5周期后复查CT（2022-04-06 )提示贲门癌累及食管下段，较前（2022-02-24）略饱满，盆腔积液较前增多。考虑疗效欠佳，于2022-4-19至2022-5-25联合放射治疗（贲门、患侧胃、及胃周淋巴引流区IMRT，DT 200cGy/次×28）。
患者于2022-4-22开始第6周期化疗联合免疫治疗，并同步进行放疗。2022-4-25出现II度骨髓抑制，血小板75×109/L，予重组人白介素-11（rhIL-11）治疗10天，但血小板持续下降至45×109/L，且出现下肢水肿，遂改为重组人血小板生成素（rhTPO）治疗7天，血小板升高至90×109/L。在持续的抗肿瘤治疗下，患者再次出现CTIT（血小板38×109/L），给予rhTPO 15000IU皮下注射3天，联合海曲泊帕5mg 口服治疗10天，血小板维持稳定。
2022-06-13复查CT示伴腹膜后淋巴结转移、纵隔淋巴结转移，小网膜及肠系膜转移略加重，腹盆腔积液较前增多，考虑疾病进展，故更改治疗方案为白蛋白结合型紫杉醇200mg d1、100mg d8 2周期。
患者第1周期化疗结束后再次出现II度骨髓抑制，血小板降至63×109/L，予海曲泊帕7.5mg/天进行院外治疗，11天后患者返院，复查血常规升至120×109/L，顺利完成第2周期化疗。
诊疗思考
本例患者确诊食管胃结合部腺癌Ⅳ期，HER-2阴性，基于指南推荐以及循证证据，给予化疗联合免疫治疗一线治疗7周期，复查CT提示疾病进展，故联合放疗。在三种抗肿瘤治疗方式的联合作用下，患者出现CTIT，血小板下降至75×109/L。给予rhIL-11治疗10天疗效欠佳，血小板持续下降，且出现下肢水肿不良反应，改为rhTPO治疗7天后血小板降低得以改善。然而随着治疗周期的增加，患者在下一周期出现了更为严重的血小板减少症，血小板降至38×109/L，遂予以新一代血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）海曲泊帕联合rhTPO治疗，血小板快速回升，保证患者按时按量的完成抗肿瘤治疗。此后患者复查CT再次提示疾病进展，重新评估病情后予白蛋白紫杉醇单药化疗，化疗过程中再次出现血小板下降。考虑rhTPO针剂注射治疗需住院或频繁返院，增加相关治疗成本，因此给予患者海曲泊帕7.5mg/天行院外治疗，有效且便捷地提升血小板，使患者顺利完成后续治疗。
回顾患者诊治过程，其反复出现血小板减少症的原因应当与治疗手段相关。化疗药物与放疗会对巨核细胞系产生抑制和破坏作用，影响血小板的生成，导致血小板降低，进而增加出血风险。且随着治疗周期数的增加与累积剂量叠加，骨髓抑制逐渐加重，导致更为严重且难治的CTIT[2]。免疫治疗通过活化T细胞影响免疫细胞及免疫检查点也可能导致CTIT。
海曲泊帕是恒瑞医药自主研发的化药一类新药，作为新一代口服TPO-RA类药物，改构升级后具有更佳的安全性以及活性。回顾性研究显示[3]，海曲泊帕联合rhTPO治疗重度血小板减少症，75%的患者在治疗7天内获得应答，39.3%的患者7天内血小板升至≥100×109/L，且未发生出血事件。而rhTPO单药治疗患者，仅30%在7天内获得应答，10%7天内血小板恢复正常，发生1例出血事件。
该例重度血小板减少症患者在及时给予海曲泊帕联合rhTPO后，血小板快速回升，顺利完成了后续抗肿瘤治疗，充分展示了海曲泊帕联合rhTPO可更快更有效恢复血小板水平；作为口服制剂，海曲泊帕给患者的院外管理带来了更多的便利。
病例点评
Q1：本例患者为晚期食管腺癌患者，接受一线化疗及免疫治疗并联合放疗，疾病进展后接受化疗治疗，期间反复出现血小板减少，您认为可能的原因是什么？不同治疗手段导致血小板减少的机制和发生率有何差异？
牛作兴教授：肿瘤患者发生血小板减少症的致病因素复杂，涉及肿瘤本身和抗肿瘤治疗。
肿瘤本身层面，食管癌患者多存在进食困难，营养不良发生率高，可严重影响治疗效果并易导致不良反应的发生。就本例患者而言，其诊断为晚期食管胃结合部腺癌，存在进食困难症状，且伴有多处淋巴结转移、远处转移及腹水，基础状态与营养状态更差，需警惕血小板减少等不良反应以及消化道出血风险。
肿瘤治疗层面，不同的肿瘤治疗手段导致血小板减少症的机制各有差异。
化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时对造血干细胞和巨核系细胞产生抑制和破坏作用，从而影响巨核细胞生成和血小板释放；
放射治疗会通过电离作用使自由基增加，造成DNA损伤，甚至双链断裂，从而导致造血干细胞凋亡、分化、衰老及造血干细胞龛损伤而导致骨髓抑制；
免疫治疗引发血小板减少的具体机制可能与活化的T细胞及免疫检查点的潜在移除相关。免疫治疗相关CTIT呈现延迟性特征，出现CTIT的中位时间约41天。
此外，不同治疗手段导致血小板减少症的发生率也有不同：
本例患者一线治疗接受纳武利尤单抗+FOLFOX方案治疗，研究数据提示，FOLFOX方案3-4级CTIT发生率约为3.4%，而以铂类为基础的治疗方案，3级和4级CTIT发生率分别为6.5%和4.1%[2]。在CHECKMATE-649研究中，纳武利尤单抗联合化疗治疗晚期食管胃交界癌患者血小板减少发生率约为20%，3-4级血小板减少发生率约为3%[4]。
与单纯放疗相比，同步放化疗血液学毒性更高，血小板减少发生率显著增加[5-6]。相关研究表明，放化疗联合免疫二线治疗晚期食管癌，3级以上血小板减少发生率为14.3%[7]。
与此同时，需要指出的是，即使同一治疗方案，随着疗程的累加会造成持续骨髓抑制，对于同一患者引起的CTIT会更加严重[2]。
综上，肿瘤本身以及抗肿瘤治疗都是导致血小板减少症的因素。临床医生需结合患者基础状况、肿瘤类型及抗肿瘤治疗方案等，综合评估血小板减少症的风险，做到心中有数，才能够管理有方。
Q2：本例患者抗肿瘤治疗过程中反复出现血小板减少，您认为是否有必要对患者进行二级预防？
牛作兴教授：现有研究显示，既往出现过CTIT的患者，在后续治疗中再次出现CTIT的风险明显升高。若第一周期CTIT不干预，第二周期再次发生CTIT的比例为100%，且42%的患者CTIT出现加重，3级、4级CTIT的比例明显增加。若第一周期治疗CTIT，第二周期CTIT发生率降为35.7%[8]。
从机制来看，血小板水平遵循一个复杂的调控过程。血小板由巨核细胞分化而来，巨核细胞成熟一般需要4-5天，化疗药物通过抑制巨核细胞的增殖成熟，破坏成熟的血小板，从而导致血小板减少。因而化疗后PLT一般在第5天开始下降，第7-14天达到谷值；TPO是巨核细胞生长的必需因子，内源性TPO提升外周血血小板计数至少需要5～7天，故在此之前可能出现PLT最低值，并可能导致出血风险和严重并发症[2]。预防性应用TPO类药物可促进巨核细胞增殖，减弱化疗药物对巨核细胞的抑制作用，同时达到保护巨核细胞的作用，有效促进血小板恢复[9-11]。
相关研究表明，海曲泊帕连续给药可有效维持血小板计数稳定，保证化疗周期顺利进行。在因血小板减少导致化疗延迟≥7天且血小板计数<75×109/L的实体瘤患者中，海曲泊帕7.5mg/天连续口服直至完成2个周期化疗（可根据血小板进行剂量调整或暂停给药），结果显示：72%的患者能够完成2个周期化疗，同时因无血小板减少导致的化疗方案调整且未使用升血小板救援治疗[12]。一项前瞻性真实世界研究纳入计划接受含铂化疗且评估为CIT高风险的肺癌患者，在化疗结束后预防性口服海曲泊帕7.5mg/天，所有患者血小板计数在第10天均维持正常水平（≥100×109/L）且整体安全性可控。
鉴于此，《CSCO肿瘤治疗所致血小板减少症指南（2023版）》更新，推荐上一个化疗周期血小板计数最低值＜50×109/L或（50~75）×109/L且伴有出血高风险因素的患者，下一个化疗周期给予二级预防用药[2]。其中，海曲泊帕单药（证据2A类）列为Ⅱ级推荐用于CTIT的二级预防[3]。《中国食管癌放射治疗指南（2022版）》中强调，在治疗期间，若血小板＜75×109/L应及时给予对症治疗[13]。本例患者反复出现血小板减少，且接受放疗治疗，具有出血高风险因素，可在下周期治疗前予二级预防，促进血小板的生成并维持血小板水平，降低出现严重出血等并发症的风险，为患者争取获益最大化。
Q3：请您结合本病例谈一谈，CTIT的院外管理具有怎样的重要意义？如何才能满足CTIT院外管理的需求？
牛作兴教授：CTIT的院外管理的意义是不言而喻的。目前，化疗周期一般以2-4周为主，每周期住院时间仅为1-2天，单纯抗肿瘤治疗住院时间有限，而抗肿瘤治疗所导致的血小板减少通常在化疗后14天达到最低点。相关研究显示，成人肿瘤患者中约三分之一CTIT发生在院内，而三分之二发生在院外[14]。由此可见，CTIT院外管理更具有重要意义。为保证下一周期足剂量、足疗程进行，CTIT亟需有效、便捷的治疗手段，以满足血小板恢复时效性及院外管理的要求。
海曲泊帕作为新一代口服TPO-RA药物，稳定升板，安全高效。作为口服制剂，海曲泊帕能更好地满足院外管理需求，快速升板，极大程度提高患者依从性，并且有助于释放病床资源，提高病床周转率，以满足其他需要住院治疗的患者的需求。
综上所述，海曲泊帕可将CTIT的院内治疗和院外管理有序结合，实现肿瘤综合治疗的安全性闭环管理，相信海曲泊帕的临床广泛应用可为患者带来更多获益。
1. 中华人民共和国国家卫生健康委员会，食管癌诊疗指南（2022年版），中华人民共和国国家卫生健康委员会官网，2022-4-11
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