卵巢癌是严重威胁女性健康的恶性肿瘤之一，发病率在女性生殖系统恶性肿瘤中居第3位，病死率居妇科恶性肿瘤之首。卵巢癌发病隐匿，因目前尚缺乏有效的筛查及早期诊断措施，绝大多数患者在确诊时已存在局部或远处播散，5年生存率约为46%[1]。化疗作为常用的治疗手段，其过程中常见的并发症之一就是治疗相关血小板减少症（CTIT）。血小板减少不仅影响抗肿瘤治疗足剂量足疗程完成，还会增加患者的出血风险和其他并发症的发生率。因此，对于保障患者的安全与治疗效果而言，及时预防和治疗CTIT显得尤为重要。
本期内容来自中山大学孙逸仙纪念医院吴妙芳医生分享的1例晚期卵巢癌患者在多周期化疗期间出现CTIT二次复发的管理过程。同时，本期特邀中山大学孙逸仙纪念医院张丙忠教授给予精彩点评，强调了CTIT预防治疗的重要性。
首届中山医临床医学八年制毕业
人卫《逸仙妇瘤诊疗规范丛书-妇科恶性肿瘤化疗手册》副主编
副主编临床指南2部、专家共识1部。主持省级基金两项，厅局级基金两项。以第一作者和通讯作者发表SCI论文13篇。
中国抗癌协会宫颈癌整合防筛专业委员会常务委员
广东省健康管理学会妇科肿瘤专业委员会委员
广东省经济卫生学会妇产科分会委员
广州抗癌协会妇科肿瘤专业委员会委员
病例介绍
病历资料：
患者，女，68岁
主诉：“右下腹隐痛一个月”于2024年1月入院
既往史：既往体健，否认糖尿病、高血压，否认手术、输血史，否认药物、食物过敏史。预防接种史不详。
个人史：否认糖尿病、高血压，否认手术、输血史，否认药物、食物过敏史。
月经史：50岁绝经。
婚育史：28岁结婚，孕1产1，30岁顺产1女。女儿、丈夫体健。
家族史：父母自然死亡。有一弟一妹体健。否认三代内直系亲属恶性肿瘤病史。
现病史：一个月前无明显诱因出现右下腹隐痛，无腹胀、腹泻。三天前我院门诊就诊，查彩超提示右附件区混合回声包块，大小约66mm×46mm×55mm，为求进一步治疗入院。自起病以来，无恶心、呕吐，无发热，无腰痛，无尿频、尿急。精神、睡眠、胃纳尚可，二便正常。近半年体重无明显变化。
查体：体温36.3℃，脉搏90 bpm，呼吸20次/分，血压110/68mmHg，身高155cm，体重52kg。心肺腹部查体无特殊。双侧锁骨上、腋窝、腹股沟淋巴结未扪及重大。
专科检查：外阴发育正常，阴道通畅，黏膜皱襞存在，宫颈光滑，常大，子宫前位，稍大，活动好，子宫右后方可扪及实性包块，直径约6cm，边界尚清，可推动，无压痛，左附件区未及包块。三合诊直肠右侧可扪及包块。
手术病理结果：右卵巢高级别浆液性癌，子宫旁纤维组织见癌累及。直肠表面肿物、大网膜见癌巢浸润。
影像学检查：PET-CT：2024-1-8行PET-CT检查发现右附件囊实性肿物，实性成分大小37mm×35mm×42mm，SUVmax10.9，盆腔右下分软组织影，大小约35mm×18mm×27mm，考虑转移，余全身PET-CT影像未见明确异常。
临床诊断：右卵巢高级别浆液性腺癌IIIC期，T3cNxM0
诊疗经过：
（1）抗肿瘤治疗经过
01 2024-1-16 手术治疗
患者于2024-1-16接受了剖腹探查+肿瘤细胞减灭术，包括全子宫双附件切除、直肠表面肿物切除、大网膜切除、阑尾切除及腹腔热灌注管置入术。术中可见、肝、胆、胃肠表面光滑，膈肌、腹膜未见明显病灶，子宫前位、萎缩，表面光滑，右侧卵巢见一直径6cm包块，包膜完整，与乙状结肠、子宫后壁膜状粘连。子宫直肠陷窝右侧可见直径约5cm烂肉样赘生物。大网膜表面见结节，最大约5cm。少量血性腹水。术中切除右侧附件送冰冻病理检查：低分化腺癌。手术评价：R0。
02 2023-1-17至2024-7-3 化疗与维持治疗
患者入组了“肿瘤细胞减灭术联合腹腔热灌注化疗（HIPEC）治疗晚期上皮性卵巢癌的前瞻性多中心随机对照III期临床研究”，随机分组到试验组，接受腹腔热灌注两次联合静脉化疗六疗程。
腹腔热灌注：2024-1-17使用多烯紫杉醇105mg HIPEC，2024-1-18使用顺铂105mg HIPEC。
静脉化疗共进行了六个疗程，具体方案及时间如下：
2024-2-17：紫杉醇240mg+卡铂550mg；
2024-3-10：紫杉醇240mg+卡铂500mg，同时进行了基因检测；
2024-4-1：紫杉醇240mg+卡铂500mg+贝伐单抗600mg，此时血小板最低降至70×109/L，使用重组人血小板生成素（rhTPO）联合海曲泊帕进行治疗；
2024-4-30：紫杉醇240mg+卡铂500mg+贝伐单抗600mg，加入“海曲泊帕对妇瘤患者化疗所致血小板降低二级预防的有效性与安全性的单中心、单臂探索性临床研究”临床研究；
2024-5-25：紫杉醇240mg+卡铂500mg+贝伐单抗600mg；
2024-7-3：紫杉醇240mg+卡铂500mg+贝伐单抗600mg方案治疗，因血小板低推迟化疗，化疗后海曲泊帕5mg预防。
（2）CTIT治疗经过
01 第三疗程化疗后24天发生2级CTIT
2024-4-25血小板（PLT）70×109/L，使用rhTPO 15000IU qd皮下注射＋海曲泊帕5mg qd*3天，2024-4-28复查PLT 120×109/L。
02 第四疗程化疗期间口服海曲泊帕二级预防未发生CTIT
2024-5-1 PLT 131×109/L，加入“海曲泊帕对妇瘤患者化疗所致血小板降低二级预防的有效性与安全性的单中心、单臂探索性临床研究”，2024-5-1至2024-5-10口服海曲泊帕5mg qd*10天，在治疗期间未发生CTIT。
03 第五疗程化疗后21天发生2级CTIT
2024-6-15 PLT 66×109/L，采用rhTPO 15000 IU皮下注射qd*1天+口服海曲泊帕7.5mg qd*10天进行升板治疗，期间2024-6-17 PLT降至54×109/L。海曲泊帕给药结束后，2024-6-28 PLT 回升至92×109/L，2024-7-1 PLT水平上升至正常水平（134×109/L）。
病例总结
本例患者确诊为卵巢高级别浆液性癌IIIC期（T3cNxM0），初始治疗遵循《NCCN卵巢癌包括输卵管癌及原发性腹膜癌临床实践指南》，实施肿瘤细胞减灭术，并参加肿瘤细胞减灭术联合HIPEC临床试验，术后予多烯紫杉醇和顺铂HIPEC两次，行基因检测提示同源重组修复缺陷（HRD）阴性，紫杉醇联合卡铂（TC）方案化疗两个疗程后，加用贝伐单抗继续进行四个疗程的治疗。目前治疗已经结束，治疗评价完全缓解（CR），计划进行贝伐单抗维持治疗。
根据本院的妇瘤数据显示，妇科恶性肿瘤患者使用含铂方案三周疗时，前次化疗后出现2级CTIT时，再次出现2级及以上CTIT的发生率高达90%，因此探索适合妇瘤患者的CTIT预防方案至关重要。该患者在第三次化疗后24天，出现2级CTIT，使用rhTPO联合海曲泊帕治疗3天后，继续进行第四次化疗。从第四次化疗开始，患者加入海曲泊帕二级预防临床研究[2]，化疗后24小时服用海曲泊帕5mg qd*10天，预防效果好，治疗期间未出现CTIT，PLT水平始终高于100×109/L。然而，第五次化疗后未使用任何升血小板药物进行预防治疗，进而再次出现2级CTIT，PLT水平降至54×109/L，rhTPO 15000 IU皮下注射qd*1天+口服海曲泊帕7.5mg qd*10天，用药结束后一周，PLT水平上升至134×109/L，为下一次治疗做好准备。
回顾本例患者的治疗过程，证实了海曲泊帕在提升血小板水平方面能力显著，为后续治疗的连续性和安全性提供有力保障。截至目前，根据本院正在进行的临床研究“海曲泊帕对妇瘤患者化疗所致血小板降低二级预防的有效性与安全性的单中心、单臂探索性临床研究”中期数据显示，使用海曲泊帕5mg qd*10天的方案可将2级及以上的CTIT发生率降至35%，进一步证实了海曲泊帕在预防化疗所致CTIT中的有效性。
专家点评
Q1：请您谈一谈，本例患者在治疗期间为什么会反复出现CTIT？
张丙忠教授：在本病例中，该患者使用的含铂化疗方案，具有较高的CTIT风险。化疗药物对骨髓造血功能的抑制作用，特别是多次重复治疗，会显著增加CTIT的发生率。一般而言，多次化疗的患者CTIT的发生率会远高于单次或少数几次化疗的患者。本例患者在第三次化疗后首次出现2级CTIT，经rhTPO联合海曲泊帕升板治疗后PLT水平恢复至正常。第四个疗程化疗后因加入“海曲泊帕对妇瘤患者化疗所致血小板降低二级预防的有效性与安全性的单中心、单臂探索性临床研究”口服海曲泊帕5mg qd*10天，PLT水平始终高于100×109/L。然而在第五个疗程期间，患者并未服用任何升血小板药物预防CTIT的发生，PLT最低降至54×109/L，经rhTPO 15000 IU皮下注射qd*1天+口服海曲泊帕7.5mg qd*10天治疗后，PLT值恢复至正常水平。
回顾这例患者病程可以看出，患者在第五个化疗周期再次出现CTIT，可能的原因在于，一方面化疗方案本身对骨髓造血功能抑制作用较强，且抑制作用随着治疗疗程增多而不断累积；另一方面，第五个化疗周期患者未服用升板药物进行二级预防。因此，在后续治疗过程中应持续密切关注患者的血常规变化，及时调整治疗方案和治疗措施，在化疗期间建议口服海曲泊帕，以减少CTIT的发生率和严重程度。
Q2：在抗肿瘤治疗过程中，如何平衡治疗的连续性和CTIT的有效管理？海曲泊帕在这方面有何独特贡献？
张丙忠教授：连续的治疗能够维持抗肿瘤药物在患者体内的有效浓度，保证治疗效果的累积，从而最大限度地抑制肿瘤细胞的生长和扩散。但CTIT等不良反应的发生往往会打破这一平衡，迫使抗肿瘤治疗中断或延后，影响患者的治疗效果和生存质量，甚至导致肿瘤进展或复发。因此，有效管理CTIT对于保障患者完成治疗、提升疗效至关重要。
《中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南2023》（下文简称《指南》）[3]提到，CTIT的治疗包括输注血小板和给予促血小板生长因子，促血小板生长因子有rhTPO、重组人白介素-11（rhIL-11）TPO受体激动剂（TPO-RA）。TPO-RA类药物临床较常用，有研究表明，与安慰剂相比，接受起始剂量7.5mg/d海曲泊帕治疗的受试者在主要研究终点和所有次要研究终点上均得到显著改善。同时，在安全性方面，海曲泊帕组未出现与研究药物相关的严重不良事件（SAE），没有受试者因AE提前退出研究、暂停用药或减少剂量[4]。可见，为了平衡抗肿瘤治疗的连续性与CTIT的有效管理，可以选用TPO-RA类药物如海曲泊帕进行预防和治疗CTIT。海曲泊帕能够在抗肿瘤治疗过程中维持患者稳定的PLT水平，显著降低CTIT的发生率和严重程度，从而减少治疗中断，更大程度的保障患者的治疗效果和生存质量[5]。
Q3：基于您的临床经验，您认为海曲泊帕在晚期癌症患者CTIT管理中的应用前景如何？
张丙忠教授：《指南》CTIT的治疗原则指出，可以单药给药，如输注血小板、rhTPO、rhIL-11、海曲泊帕等；也可以联合给药，如输注血小板联合rhTPO或rhIL-11、海曲泊帕联合rhTPO或rhIL-11等。对于CTIT高风险的患者，使用如海曲泊帕等药物进行预防给药，可以减少甚至避免CTIT的发生。
传统的治疗方式如rhTPO注射，虽然有一定效果，但患者需要承受频繁注射带来的不便和痛苦，依从性受限。海曲泊帕作为我国自主研发的首个取得CTIT随机双盲多中心II期注册临床研究阳性结果的口服小分子非肽类TPO-RA类药物，可通过与TPO-R的跨膜区相结合，激活TPO-R依赖的STAT、PI3K和ERK信号转导通路，刺激巨核细胞增殖和分化，促进血小板生成。与同类产品相比不具备肽类结构的免疫原性，安全性良好，口服给药方便，大大提高了患者的依从性。这些优势在需要长期、多周期化疗的晚期癌症患者中尤为重要。
目前，《指南》[3]将海曲泊帕单药（证据2A类）作为II级推荐用于CTIT治疗，而其他TPO-RA作为III级推荐；在CTIT二级预防方面，海曲泊帕为II级推荐（证据2A类），而其他TPO-RA为III级推荐或未被推荐。
[1] 中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会.卵巢恶性肿瘤诊断与治疗指南（2021年版）[J].中国癌症杂志,2021,31(06):490-500.DOI:10.19401/j.cnki.1007-3639.2021.06.07.
[2] Wu
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[3] 中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南2023.
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Jun 14. doi:10.1177/17588359241260985
[5] Qin S, Wang Y, et
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Hetrombopag for the management of chemotherapy-induced
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10.1177/17588359241260985. PMID: 38882443; PMCID: PMC11179448.
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