多发性骨髓瘤（MM）是一种在中老年人群中较为常见的恶性疾病，具有难以治愈的特点。大约80%的新诊断MM患者存在溶骨性病变，而这些患者更容易发生骨相关事件（SREs）。SREs不仅会导致患者出现病理性骨折、脊髓压迫等严重并发症，显著降低患者的生活质量，还可能影响患者的预后和生存期。因此，骨保护治疗已成为MM治疗中不可或缺的重要组成部分。
然而，目前在临床实践中，对于何时开始骨保护治疗以及如何为MM患者制定合适的骨保护治疗策略，仍然存在一些困惑。针对以上问题，【肿瘤资讯】特别邀请河北医科大学第四医院刘丽宏教授和华中科技大学同济医学院附属同济医院李春蕊教授结合实践经验及研究进展进行解答，详情如下。
河北医科大学第四医院
河北省淋巴瘤诊治中心主任
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事
中国抗癌协会肿瘤血液病学委员会常委
河北省肿瘤防治联合会常务理事兼副秘书长
河北省肿瘤防治联合会淋巴瘤专业委员会主任委员
河北省临床肿瘤学会肿瘤转化医学委员会主任委员
中国女医师协会血液淋巴专业委员会常委
中国医药教育协会淋巴瘤专委会常委
中国医药教育协会白血病专委会常委
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会常委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
中国抗癌协会血液病转化医学委员会委员
中国抗淋巴瘤联盟委员
中国老年学会血液专业委员会委员
中国医药教育协会血液学专业委员会委员
中华医学会肿瘤转化医学学组委员
河北抗癌协会淋巴瘤专业委员会侯任主委
华中科技大学同济医学院附属同济医院血液内科党总支部书记 医疗副主任
专业方向：浆细胞疾病及恶性血液病的免疫治疗
湖北省医学会血液学分会常务委员
中华医学会血液学分会第十一届委员会浆细胞疾病专业学组 委员
中国老年学和老年医学学会老年病学分会血液（湖北）专家及委员会 主任委员
中国老年学和老年医学学会老年病学分会 常务委员
中华医学会肿瘤学分会 青年委员
中国抗癌协会第五届血液肿瘤专业委员会骨髓瘤与浆细胞疾病学组 委员
CSCO 抗白血病联盟&抗淋巴瘤联盟 青年委员
多项 CAR-T 临床研究项目 PI，其中靶向 BCMA-CAR T 产品已经上市
研究成果多次在 ASH/EHA/ASCO/IMW 等国际大会上口头交流
《临床血液学杂志》 编委； 《内科急危重症杂志》 常务编委
主持多项国家自然基金项目；以一作或者通讯作者发表包括 Blood 等在内的 SCI 论文 30 多篇
拨云见日： MM骨受累及骨保护治疗的临床价值
刘丽宏教授：MM是一种由克隆浆细胞异常增殖引发的恶性疾病，其显著特征包括骨质破坏等骨骼系统异常，这对患者的生存预后产生了极为不利的影响。在病理机制层面，MM细胞与骨髓基质细胞所分泌的多种细胞因子是导致骨质吸收增加、成骨过程受阻的关键因素，进而造成骨质破坏。相关研究已证实，大约90%的MM患者会出现不同程度的骨质破坏，而在初诊患者中，约80%的患者存在溶骨性损害[1]，并且这类患者极易发生SREs。在一项真实世界研究中，研究团队观察到在MM患者入组时，便有35%的患者已有SREs病史，另有34%的患者在随访开始后经历了SREs。值得注意的是，在治疗启动后的3个月内，随着治疗线数的递增，SREs的发生率呈现上升趋势[2]。
若未能及时进行有效的干预，SREs的发生可能进一步引发病理性骨折、脊髓压迫等一系列严重并发症。骨骼受累所引发的后果不仅限于疼痛、活动受限以及高钙血症等直接症状，更会显著降低MM患者的生活质量，对其整体预后产生负面影响。另外，SREs对MM患者的生存期亦有不良影响。一项前瞻性、观察性研究提供了有力证据，表明磁共振成像（MRI）结果正常且在诊断时未出现SREs的患者，其中位总生存期（OS）显著优于MRI异常和/或诊断时存在SREs的患者，分别为9.3年和6.6年[3]。
由此可见，骨保护治疗对于改善MM患者的骨骼健康及生存预后具有重要意义。多项国内外权威指南建议，所有接受抗MM治疗的患者均应启动骨保护治疗，如使用地舒单抗，且治疗时间应持续2年[4~5]。
目前，临床上常用的药物包括双膦酸盐类药物和新型RANKL抑制剂地舒单抗。双膦酸盐类药物主要通过抑制甲羟戊酸途径来破坏成熟破骨细胞功能，减少骨吸收，从而发挥骨保护作用。然而，进入血液的双膦酸盐类药物约60%以原型从肾脏排泄，这使得其在MM患者中的应用受到一定限制[6]。相比之下，地舒单抗是一种全人源化IgG2单克隆抗体，具有高特异性和高亲和力，能够阻止RANKL与RANK结合，抑制破骨细胞的形成和激活，进而有效延缓SREs的发生[7]。此外，地舒单抗主要通过网状内皮系统代谢清除，且可经皮下注射给药，这为其临床应用提供了便利。
总体而言，骨保护治疗是MM综合管理中不可或缺的一环，其价值不仅在于延缓或减少骨破坏、改善生活质量，还可从多途径改善患者的生存结局。
及锋而试：MM全程管理与骨保护治疗的早期介入
李春蕊教授：在MM管理中，骨保护治疗是关键环节。超过90%的MM患者在疾病过程中会出现不同程度的骨病变，常见临床表现为骨质疏松、高钙血症、溶骨性破坏以及病理性骨折等，这些症状使得患者在日常活动中面临骨折或截瘫的高风险。因此，国内外权威指南明确指出，所有确诊MM的患者，无论是否已出现溶骨性病变，均应在启动抗MM治疗的同时开始骨保护治疗[1，5]。这一策略不仅是对高风险并发症的预防，更被证实有助于延长MM患者的生存，提升患者的生活质量和降低治疗相关的负担。
从MM患者的预后角度而言，骨保护治疗启动的时间窗口至关重要。早期应用骨保护药物如地舒单抗可显著降低肿瘤患者的SREs发生风险，减少病理性骨折、骨痛和高钙血症等严重并发症的发生[8]。一项回顾性研究结果显示，约30%-40%的肿瘤骨转移患者在确诊后3个月内至少发生1次骨相关事件[9]。而在另一项研究中，患者骨转移确诊后3个月以内启动预防治疗SREs发生率仅4%，而3个月以后启动治疗的发生率则高达42.3%，两者相差近10倍[10]。
综上所述，骨保护治疗应作为MM全程管理中的基础策略。建议尽早纳入治疗计划，临床医生在确诊时就应评估患者的骨风险，并根据指南推荐，迅速启动骨保护干预，从而最大程度降低并发症风险，改善整体预后。
精准选择：双膦酸盐vs 地舒单抗——MM骨保护治疗方案
刘丽宏教授：随着对MM研究的深入和技术的发展，骨保护治疗领域取得了显著进展，为临床医生提供了更多选择。然而，面对多种治疗方案，如何为患者精准选择最适宜的治疗策略，已成为临床实践中的关键问题之一。基于个人临床经验，在为MM患者选择骨保护药物时，必须全面考量患者的具体状况，将改善骨骼健康和提升生存结局作为主要目标。鉴于MM的疾病特征，尽早启动有效的骨保护治疗，延迟首次SREs的发生，显得尤为重要。
如前述，临床上常用的骨保护药物包括双膦酸盐类和地舒单抗等。在延缓SREs方面，已有研究显示，相较于传统双膦酸盐类药物，地舒单抗能够显著延长肿瘤患者的首次SREs发生时间（27.66个月 vs 19.45个月），并有效降低首次SREs的风险[11]。一项针对新诊断MM患者的III期临床研究进一步证实了地舒单抗在预防SREs方面的优势[12]。特别是在亚洲新诊断的MM患者中，一项III期研究的亚组分析表明，与双膦酸盐类药物相比，地舒单抗在降低SREs发生风险方面表现出一定的优势，SREs发生率分别为38.8%和50.5%（风险比[95%置信区间]，0.77[0.48–1.26]）。此外，在生存期方面，地舒单抗组的无进展生存期（PFS）显著长于双膦酸盐组，差异达10.7个月（46.1个月 vs 35.4个月，P=0.036）[12]。
综上所述，地舒单抗在MM骨保护治疗中展现出显著优势，特别是在延缓SREs和延长PFS方面。临床医生在选择骨保护药物时，应综合考虑患者的具体情况，以实现最佳的治疗效果。
李春蕊教授：骨保护治疗在MM管理中需因人而异，强调个体化与精准化治疗。医生在选择药物时，需综合考虑患者的疾病状态、肾功能、治疗目标及既往用药等多方面因素。
首先，治疗目标导向至关重要。地舒单抗起效更快，对于需迅速抑制骨吸收、缓解骨痛或预防骨折的患者，展现出更强的治疗效果。一项汇总研究（20040113、20040114）发现，既往接受过双膦酸盐治疗的实体瘤和MM患者继续使用双膦酸盐治疗后，uNTX水平（56%）降低缓慢，TRAP-5b水平（11%）未明显下降，证实破骨细胞活性持续存在。而转用地舒单抗治疗的肿瘤患者，uNTX水平（80%）和TRAP-5b水平（73%）明显下降[13]。另一项临床研究显示，地舒单抗60mg皮下注射后，患者CTX水平可在给药后第3天下降约85%，1个月内降至最低值[14]。
其次，地舒单抗可为MM患者保留更多肾单位。MM患者常经历多线治疗，肾功能易受影响。与经肾代谢的双膦酸盐不同，地舒单抗不经过肾脏排泄。一项针对MM及实体瘤患者的III期研究显示，地舒单抗组的肾毒性发生率低于双膦酸盐组[15]。对于因双膦酸盐治疗导致肾功能恶化的患者，地舒单抗同样表现出色。一项研究表明，此类患者转用地舒单抗3个月后，肌酐清除率由治疗前的中位值40.9 ml/min上升至47.5 ml/min，末次随访时达到52.0 ml/min，差异具统计学意义[16]。
最后，治疗的便捷性和依从性不容忽视。地舒单抗为皮下注射给药，每月一次，使用方便，显著提升MM患者治疗依从性。而双膦酸盐通常需静脉注射，对行动不便或生活节奏较快的MM患者存在不便。
总之，在MM的骨保护治疗中并无通用的最优方案。临床医生需根据患者个体差异，权衡药物疗效、安全性和使用便利性，制定科学合理、贴合患者需求的治疗策略。尤其在肾功能受损或需迅速控制骨吸收等临床情景下，地舒单抗展现出显著优势，是值得优先考虑的选择之一。
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