2025年4月2日，美国临床肿瘤学会（ASCO）官方新闻平台 ASCO Daily News 发表了一篇由渥太华医院/REaCT项目及麦克马斯特大学的专家团队（Marie-France Savard, Andréanne Leblanc, Gregory R. Pond, Lisa Vandermeer, Mark Clemons）撰写的观点文章。该文深入探讨了将实用性临床试验整合入全球肿瘤研究的必要性、面临的挑战与未来前景。
核心要点：
大多数临床试验是解释性研究（explanatory studies），旨在理想条件下评估干预措施的益处，其研究结果往往不适用于日常临床实践中遇到的广泛患者群体。
实用性试验（pragmatic trials）旨在通过采用较少的入选标准和简化的研究程序来反映真实世界人群，从而为常规临床实践提供信息，并最终使卫生保健研究更加公平和包容。
许多组织正在优先处理剂量优化、毒性管理、生活质量和资源利用等重要议题，以改善全球癌症治疗质量。
癌症治疗领域最重要的进展是由旨在最大化理想条件下发现获益机会的随机对照试验推动的。这些研究被称为解释性或疗效试验（efficacy trials）。然而，这些传统试验中高度筛选的患者人群和受控环境，使得研究结果偏向于更年轻、更健康、更富有且多样性较低的人群[1,2]。这导致了“疗效-效果差距”（efficacy-effectiveness gap），即在常规临床实践中，患者的生存期通常比试验观察到的要短，毒性也更严重。患者、临床医生和医疗服务提供者认识到这种疗效-效果差距至关重要，以便在讨论拟议治疗的获益和风险时能够设定切合实际的期望。
此外，在当前的精准肿瘤学（precision oncology）时代，越来越多基于个体独特分子和基因组特征的试验，将导致数据仅适用于小部分患者亚群。因此，全球范围内符合条件并参与临床试验的患者越来越少。这使我们陷入一种矛盾的境地：我们对癌症及其治疗了解得更多，患者和医疗系统的成本不断增加，但直接影响日常临床决策中以患者为中心的真实世界实践结果的未解问题却越来越多。
实用性试验旨在将在干预措施将要实施的相同人群和环境中评估该卫生干预措施。其入选标准广泛，除了特定的临床适应症外，限制极少或没有限制，并且干预措施的实施具有灵活性，反映了其在常规实践中的使用方式。重要的是，选择的结果旨在直接为决策提供信息，并且在不增加患者额外要求的情况下进行数据收集。尽管实用性试验与解释性试验常被视为二元对立，但实际上它们处于一个连续统一体上[2]。
表1 实效性试验 vs 解释性试验
为使卫生保健研究更加公平所做的持续努力
许多组织正努力通过鼓励和开展以患者为中心、基于证据的肿瘤学治疗和研究，使卫生保健研究更加公平。“常识肿瘤学”（Common Sense Oncology）运动突显了当前癌症治疗研究范式中的重要挑战，包括日益昂贵、难以获得且毒性大的治疗方案，而这些方案对患者结局或生活质量的益处往往很有限[3]。美国食品药品监督管理局（FDA）肿瘤卓越中心（Oncology Center of Excellence, OCE）通过其“Project Pragmatica”项目认识到整合实用性试验以实现证据生成现代化的重要性[4]。FDA OCE还创建了“Project 5 in 5”，旨在确定5个临床相关问题，并计划在未来5年内使用实用性临床试验来回答这些问题。此外，“Project Optimus”致力于改善肿瘤药物开发中的剂量优化[5,6]。合作组织NRG Oncology也已声明，其目标包括特别关注实用性试验[7,8]。另外，加拿大的“反思临床试验”（Rethinking Clinical Trials, REaCT）项目利用来自17项患者调查（2298名受访者）、17项医疗服务提供者调查（1033名受访者）和24项系统评价的信息，是全球最大的专门设计用于执行实用性肿瘤学研究的项目[9]。迄今为止，REaCT已开展了27项临床试验，纳入了超过5500名患者，以回答肿瘤学各学科多个瘤种中的实用性问题。
开展实用性试验面临的挑战
与所有研究领域一样，实用性试验的开展也面临着重大挑战。
资金：与新药/新干预措施的资助相比，针对已批准药物的实用性研究资助被认为创新性和吸引力较低。可以理解的是，制药公司几乎没有资助实用性研究的经济动机。包括英国NHS在内的一些资助机构试图通过设立专门针对实用性试验的资助竞赛来解决这个问题[10]。
监管监督：肿瘤内科医生通常会降低剂量或延长给药间隔以更好地适应患者的耐受性并限制毒性（例如，在老年人和通常因合并症而被排除在解释性试验之外的患者中），且对药物疗效似乎影响不大[11]。这凸显了进行适当剂量优化试验的必要性，正如“优化癌症治疗联盟”（Optimal Cancer Care Alliance）所倡导的那样，因为降低的剂量和方案被列为“标签外”（off-label）适应症，并未纳入药品说明书[12,13]。任何探索降低剂量效果的试验都将面临全面的监管监督挑战，即使降低的剂量已被广泛使用。
入组：实用性试验的患者招募可能具有挑战性，因为当使用“降阶梯”（de-escalation）一词来介绍实用性试验时，可能会遇到患者和医疗服务提供者的抵触。由于许多实用性研究的目的是进行获益/风险评估，因此倾向于使用“优化”（optimization）一词以避免负面含义。
发表：实用性试验的报告通常发表在影响因子较低的期刊上。它们常常被以解释性试验的视角进行评估，编辑和审稿人可能不理解实用性试验的原则和价值。
实施：指南倾向于推荐最初由药企申办的随机对照试验中使用并经FDA或欧洲药品管理局注册的剂量[14]。尽管有来自实用性试验的证据，一些医疗服务提供者可能仍认为使用剂量优化方案会降低疗效。虽然非劣效性设计（noninferiority design）通常被认为是比较低强度治疗方案的金标准，但这些设计通常需要大量样本量，这可能无法实现[15]。现在已有更实用的、以患者为中心的获益/风险评估方法，如获胜比（win-ratio）、结局排序期望值（desirability of outcome ranking, DOOR）和部分信用策略（partial credit strategy），这些方法可能有助于推动有效的治疗决策[13]。
实用性试验示例
尽管存在这些挑战，实用性试验仍可以成功进行，并带来全球患者治疗的改善。近期一个以患者为中心的实用性试验例子是EUROPA试验，该试验表明，对于年龄≥70岁、低复发风险的乳腺癌女性，在保乳手术后采用单药内分泌治疗相比单药放疗，其健康相关生活质量（HRQOL）更低[16]。HRQOL对于支持老年人的决策至关重要，并且在该患者群体中，这是一个几乎与生存同等重要的结局[2,17]。然而，随着更短疗程放疗使用的增加，患者和医疗服务提供者对评估省略内分泌治疗的试验更感兴趣[18]。因此，REaCT团队设计了一项名为REaCT-70的试验，比较在年龄≥70岁、低风险乳腺癌患者中，采用最佳局部治疗联合或不联合内分泌治疗的效果[19]。一项侧重于可行性终点的随机、多中心初步研究已成功完成。REaCT团队目前正在为最终研究寻求资金，该研究将使用分层复合终点（hierarchical composite endpoint）作为主要结局。这种方法通过允许老年患者选择结局并赋予相对重要性，积极地让他们参与到获益：风险分析中。
结论
癌症治疗日益复杂、昂贵且难以获得，患者常常在获益有限的情况下承受着增加的治疗相关损害[20]。所有类型的临床试验都是必要的，传统的I、II、III期试验将继续不可或缺。然而，文章强调，迫切需要将实用性试验纳入研究组合中，以生成可操作的证据，从而优化常规临床实践，促进公平，并使患者、他们的亲人以及整个医疗系统受益。
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