食管鳞状细胞癌（ESCC）是一种常见的消化道恶性肿瘤，具有侵袭性强、预后差等特点。传统治疗方法（手术、放疗、化疗）的效果有限，总体生存率仍不令人满意。近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）在多种癌症中展现出显著疗效，成为治疗领域的一大突破。但由于不同患者对ICI反应存在较大差异，部分患者可获得长期生存，而另一部分则收效甚微。因此，寻找可靠的预测性生物标志物，以指导患者选择和优化治疗方案，尤为关键。
2025年4月3日，北京大学肿瘤医院沈琳教授、鲁智豪教授团队联合百济神州团队在Journal of Clinical Oncology （《临床肿瘤学杂志》，影响因子: 42.1）上发表了题为“NOTCH1 mutation and survival analysis of tislelizumab in advanced or metastatic esophageal squamous cell carcinoma: A biomarker analysis from the randomized, phase 3, RATIONALE-302 trial”的研究论文。研究显示，NOTCH1突变在晚期ESCC中可作为替雷利珠单抗（PD-1抑制剂）治疗的预测标志物，并通过临床转化研究揭示了NOTCH1突变或表达下调在重塑肿瘤微环境中的作用，从而为患者筛选和联合治疗提供了新的思路。
该论文基于RATIONALE-302试验（注册号： NCT03430843）的事后生物标志物分析结果展开。RATIONALE-302试验是一项全球、随机、开放性的3期研究，旨在比较替雷利珠单抗单药和研究者选择的化疗在不可切除、局部晚期或转移性ESCC患者二线治疗时的有效性和安全性。本研究论文采用了RATIONALE-302试验中基线肿瘤组织样本的DNA测序和基因表达分析数据，目的是探讨替雷利珠单抗单药治疗疗效相关的基因组及转录组标志物。
研究发现，携带NOTCH1突变的患者在接受替雷利珠单抗单药治疗后，中位总生存期（mOS）达18.4个月，显著高于化疗组的5.3个月。其生存获益（HR=0.35, 95%CI 0.17~0.71）明显优于野生型患者（HR=0.81, 95%CI 0.57~1.14；P=0.0372）。此外，研究还指出，即便在PD-L1阴性或肿瘤突变负荷（TMB）较低的患者亚组中，携带NOTCH1突变者同样表现出更为显著的替雷利珠单抗单药治疗获益。这表明NOTCH1突变可以作为免疫治疗优化选择的补充标准，扩展候选患者群体，为完善生物标志物分层体系提供了新维度。研究进一步在泛癌种独立队列中验证了NOTCH1突变的预测价值：在接受过抗PD-1/PD-L1治疗的患者中，携带NOTCH1突变者总生存期较未突变者显著延长（25个月 vs 13个月，HR=0.66，95%CI 0.43~0.99；P=0.041）。这一发现不仅限于特定癌种，其跨癌种预测潜力提示，NOTCH1突变可作为泛实体瘤抗PD-1/PD-L1治疗的新型生物标志物。
通过对RATIONALE-302试验中NOTCH1野生型与突变患者的肿瘤的差异表达基因分析发现：野生型肿瘤中，与B细胞、中性粒细胞、M2型巨噬细胞及内皮细胞相关的基因表达显著上调，而突变肿瘤则呈现出I型干扰素相关基因表达的升高。这种I型干扰素富集以及较低的免疫抑制状态，可能正是NOTCH1突变预示替雷利珠单抗疗效更佳的分子机制。
在临床前小鼠模型中，通过shRNA下调Notch1后，肿瘤对抗PD-1疗法的敏感性显著增强。单细胞测序结果显示，Notch1敲低组中，细胞毒性CD8+ T细胞比例上升，而中性粒细胞比例下降。不同免疫细胞的亚组分析显示，Notch1敲低后，CD8+ T细胞中与MHCI结合、抗原结合及白细胞介素2信号相关的基因表达富集；髓系细胞中表达M1表型的Ly6i+和Plac8+亚簇上调，而表达M2巨噬细胞特性的Arg1+亚簇下调；肿瘤相关巨噬细胞显示出与Ifn反应、Tnfa信号传导、以及抗原处理和呈递相关的通路上调；单核细胞则表达更高的与抗原呈递（H2-Ab1、H2-Aa、H2-Eb1）和T细胞激活（Cxcl9/10、Cd86、Cd40、Irf1）相关的基因，而与免疫抑制功能相关的基因（Spp1、Ctsa、Fn1）表达水平较低。这些免疫细胞的变化与临床样本分析结果高度一致，进一步验证了Notch1突变或其下调在优化免疫微环境和增强ICI疗效中的关键作用，也提示靶向NOTCH通路可能成为食管鳞状细胞癌联合免疫治疗的新策略。
综上所述，本研究不仅确认了NOTCH1基因突变作为预测替雷利珠单抗单药治疗优于化疗的重要标志物，同时揭示了其重塑肿瘤微环境的分子机制，为ESCC患者的精准分层筛选和联合治疗策略指明了新方向。研究团队计划开展前瞻性临床试验，以进一步验证ICI单药治疗在携带NOTCH1突变ESCC患者中的疗效。
北京大学肿瘤医院鲁智豪教授、焦曦博士、王燕妮博士、百济神州杜文婷博士为论文的共同第一作者。北京大学肿瘤医院沈琳教授和鲁智豪教授为论文的共同通讯作者。
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