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HCC新辅助治疗：联合疗法引领精准医学新时代

03月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2025年3月6日，由美国加州大学Kristin E. Goodsell教授牵头的团队在《外科前沿》（Frontiers in Surgery）发表了一篇综述。该综述聚焦肝细胞癌（HCC）新辅助治疗的最新进展，为HCC治疗开辟了“病理缓解导向”的新范式，标志着HCC治疗从单一局部治疗向系统化精准治疗的范式转变。

新辅助免疫联合策略，突破现有瓶颈

HCC是全球第六大常见恶性肿瘤以及第三大癌症相关死亡原因，其发病多与慢性病毒感染、酒精性肝硬化或者代谢相关脂肪性肝炎有关。超半数患者初诊时已处于晚期或不可切除阶段，虽然根治性手术切除或肝移植可使部分患者被治愈，但术后复发率高达70%，总体5年生存率仅约20%。

既往以酪氨酸激酶抑制剂（TKI）为主要的系统性治疗，其中首个获批的索拉非尼确定了晚期HCC的标准治疗地位，然而其仅使中位总生存期（OS）延长2 - 3个月，客观缓解率（ORR）不足5%，且无完全缓解病例。免疫检查点抑制剂（ICI）单药治疗也存在瓶颈，如帕博利珠单抗等单药治疗的ORR不足20%，这可能是因为肿瘤异常血管生成所形成的“内皮屏障”阻碍了T细胞浸润。

在辅助治疗方面，STORM研究表明索拉非尼不能改善术后无复发生存（RFS）或OS，IMbrave050研究中期分析显示阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的RFS获益未达到统计学显著性，这凸显了现有治疗模式迫切需要突破。

当前研究聚焦新辅助治疗策略，通过术前应用免疫联合疗法（如双免疫治疗、抗VEGF药物与ICI联用）或者局部治疗（肝动脉灌注化疗/栓塞、放射栓塞等）来实现肿瘤降期、提高手术转化率并降低术后复发风险。同时，新型生物标志物开发、自然杀伤（NK）细胞疗法、溶瘤病毒以及治疗性疫苗等创新干预手段正在积极探索，这为改变HCC治疗格局提供了潜在突破口。

HCC新辅助治疗研究进展：免疫、靶向与局部治疗联合应用的多元探索

当前HCC新辅助治疗策略的研究聚焦于免疫检查点抑制剂（包括伊匹木单抗、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、阿替利珠单抗、特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗等）、靶向药物（如索拉非尼、仑伐替尼、阿帕替尼等）以及局部治疗（像TACE、TARE、SBRT等）的联合应用。研究设计具有多元化的特点，例如PRIME - HCC（NCT03682276）Ib期试验对伊匹木单抗联合纳武利尤单抗术前应用的病理缓解率进行评估；Ib/II期研究（NCT03867370 ）评估了特瑞普利单抗单药与特瑞普利单抗联合仑伐替尼在可切除患者中的主要病理缓解（MPR）率加以对比。卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的II期试验（NCT04297202）还发现循环肿瘤DNA（ctDNA）阳性与MPR缺失存在相关性（p = 0.005）。

在临界可切除/局部晚期方面，NCT03299946 Ib期试验评估卡博替尼联合纳武利尤单抗方案，观测到36.4%的病理完全缓解（pCR）率。在局部治疗联合方面，LEAP - 012（NCT04246177）III期试验显示TACE联合仑伐替尼和帕博利珠单抗组的无进展生存期（PFS）显著优于对照组（HR 0.59，p = 0.003），EMERALD - 1（NCT03778957）证实TACE联合度伐利尤单抗±贝伐珠单抗的中位PFS达15.0个月。当前有多项在研试验涵盖多种联合模式。

新辅助治疗联合策略助力疗效提升与预后改善

在可切除HCC的新辅助免疫治疗探索方面，早期临床试验显示出一定疗效。PRIME - HCC试验中，伊匹木单抗联合纳武利尤单抗新辅助治疗，术后病理缓解率可观，78%为部分缓解（PR），22%为完全缓解（CR）且未延迟手术。NCT03867370试验里，对比特瑞普利单抗单药与联合仑伐替尼，接受手术患者有20%达到主要病理缓解。NCT04297202试验中卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗，多数患者完成治疗无手术延迟，超20%患者有病理缓解，且ctDNA阳性与缺乏MPR显著相关。NCT03222076试验中纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比纳武利尤单抗单药治疗，联合组与单药组MPR率分别为27%和33%，联合组PFS显著延长。NCT03299946试验卡博替尼联合纳武利尤单抗治疗，14例患者12例成功切除且切缘阴性，25%患者达到MPR，1例实现CR。

在局部治疗与系统治疗协同效应方面，TACE联合HAIC较单用TACE提高初始不可切除HCC转化率；FOLFOX - HAIC联合治疗在不同的III期试验中较索拉非尼、TACE显著延长生存期、提升降期率、PFS和ORR；仑伐替尼联合TACE在III期LAUNCH试验中期分析中较单药显著改善PFS和OS；TACE联合免疫/靶向在III期EMERALD - 1和LEAP - 012试验中较单用TACE显著延长PFS。

消融与放疗方面也有进展，射频消融（RFA）对比手术在符合米兰标准的HCC患者中，在DFS和OS方面相当，在不同情况下与手术的复发率无差异；RFA联合抗PD - 1在2020年概念验证试验中CR和PR率较单药提高2倍以上；立体定向放射治疗（SBRT）作为移植桥接在II期试验中ORR达一定比例，局部晚期HCC中放化疗联合HAIC降期率较高。

新辅助联合疗法带来HCC生存新机遇

新辅助治疗与联合治疗策略在HCC治疗中的协同应用取得了突破性进展。在可切除、临界可切除以及晚期HCC的治疗中，免疫检查点抑制剂（ICIs），像纳武利尤单抗、阿替利珠单抗与抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）的联合方案，在安全性与疗效方面均有显著提升。临床前研究表明，新辅助免疫治疗能诱导CD4+和CD8+T效应/记忆细胞扩增，增强干扰素 - γ及颗粒酶B活性，从而使肿瘤体积快速缩小（中位退缩率达35%），还可清除微转移灶，将术后复发风险降低42%。

局部区域治疗（TACE/消融）与系统治疗相结合会产生协同效应，局部区域治疗（LRT）通过释放肿瘤新抗原增强免疫应答，系统治疗则可延长PFS。液体活检技术的革新推动了个体化治疗，ctDNA动态监测能够评估治疗反应以及预警复发风险。然而，当前研究存在局限性，多数临床试验样本量有限（中位纳入病例数<100），缺乏对照设计（仅23%的研究设置随机对照），这导致特定联合方案（如PD - 1抑制剂+仑伐替尼的最佳剂量序列和治疗时长尚不明确。

未来需要借助多组学分析挖掘新型生物标志物（如miRNA谱），同时探索同种异体自然杀伤（NK）细胞、CAR - T，GPC3阳性肿瘤以及溶瘤病毒（如JX - 594）等创新疗法，以建立基于分子分层的精准治疗体系，这将有助于进一步提升HCC的治疗效果并改善患者预后。

参考文献

Goodsell KE, Tao AJ, Park JO. Neoadjuvant therapy for hepatocellular carcinoma-priming precision innovations to transform HCC treatment. Front Surg. 2025;12:1531852. Published 2025 Mar 6. doi:10.3389/fsurg.2025.1531852