首页 > 文章详情

肝细胞癌术后辅助治疗的进展与挑战

03月28日

来源：中华消化外科杂志

如何引用

王琳,高远 .肝细胞癌术后辅助治疗的进展与挑战 [J].中华消化外科杂志 ,2025,24(2):190-197.

DOI: 10.3760/cma.j.cn115610-20241231-00596.

● 本文发表在《中华消化外科杂志》2025年第24卷第2期

摘要

手术切除是肝细胞癌（简称肝癌）最主要的治疗方式，但术后 5 年复发率为 50%~70% 。术后辅助治疗是提升手术疗效的重要方式，但由于缺乏高质量循证医学证据，术后辅助治疗能否为肝癌患者带来获益尚未达成共识，且未确立标准的术后辅助治疗方案。随着对肝癌背景治疗、局部治疗、系统治疗方式的不断丰富，以及对各种辅助治疗方式认知的不断深入，来自我国的多项研究表明，针对肝癌复发高危人群行术后辅助治疗可改善预后。但肝癌术后辅助治疗也面临以下挑战，精准选择辅助治疗人群，精准分层复发风险，挖掘分子病理学特征的治疗指导价值以及制订个体化术后辅助治疗方案。

关键词

肝肿瘤；复发；转移；术后辅助治疗；预后

手术切除是肝细胞癌（以下简称肝癌）最主要的治疗方式，但患者术后却面临 5 年复发率为 50%~70% 的困境 ^［1‑2］。为降低肝癌术后复发风险，改善患者预后，对存在复发高危风险的患者行术后辅助治疗十分重要。但是，目前肝癌仍是少数几种缺乏标准术后辅助治疗方案的恶性肿瘤之一 ^［3］。精准选择辅助治疗人群并制订个体化辅助治疗方案，是提升肝癌治疗效果急需探索的关键问题 ^［4］。

一、肝癌术后辅助治疗概述

术后辅助治疗是根治性手术后预防肿瘤复发的治疗措施，其主要目的是降低肿瘤复发和（或）转移风险，延长患者生存时间。肝癌术后复发率较高，根据复发时间可划分为术后 2 年内的早期复发及 2 年后的晚期复发 ^［5］。早期复发通常认为与微病灶残留相关，危险因素包括肿瘤多发、肿瘤长径 >5cm 、肿瘤分化差（ Edmondson 分级 Ⅲ~Ⅳ 级）、微血管或大血管侵犯、淋巴结转移、切缘阳性或窄切缘、胆管癌栓、术后肝癌标志物持续异常、术后血液中存在微小残留病灶。晚期复发多与基础肝病相关，可能与 HBsAg 阳性、 HBV DNA 浓度 >10 ⁶ U/mL 、肝硬化等因素相关。多项研究结果显示：肝癌患者合并上述危险因素时，术后复发率明显增高，生存时间显著缩短 ^［6‑12］。因此，对合并复发高危风险的肝癌患者行术后辅助治疗是降低复发率、改善预后的重要途径。

目前，关于肝癌术后辅助治疗的相关研究并未就有效性得出一致性结论，并且由于辅助治疗的成本和不良反应，导致肝癌术后是否常规行辅助治疗在国际上未达成一致。 2024 年《欧洲肝脏研究学会肝癌临床实践指南》 ^［13］不推荐对肝癌切除术后患者行辅助治疗。日本肝病学会发布的《肝细胞癌第 5 版临床实践指南》未提及术后辅助治疗内容 ^［14］。 2023 年美国肝病研究学会《肝癌实践指南》 ^［15］推荐：对合并肿瘤长径 >5cm 、病灶数量 >3 个、微血管或大血管侵犯、肿瘤低分化等高危征象的患者行阿替利珠单克隆抗体 + 贝伐珠单克隆抗体的术后辅助治疗，持续 1 年。 2024 年第 3 版 NCCN 肝癌指南指出：肝癌术后抗 HBV 治疗可能改善患者预后，索拉非尼、 TACE 、抗 HCV 、经肝动脉注射碘 ¹³¹ 、免疫治疗等仍需更多研究证明用于术后辅助治疗的有效性 ^［16］。我国《原发性肝癌诊疗指南（ 2024 年版）》（简称我国指南）指出：对于适合手术切除，同时合并术后复发高危风险的肝癌患者，术后可采取抗病毒治疗、 TACE 、肝动脉灌注化疗、放疗、系统治疗等辅助治疗方式以降低复发转移风险，延长患者生存时间 ^［4］。目前，大多数辅助治疗研究数据来源于以我国为主的亚洲国家，无论从研究数量、质量，还是从辅助治疗方式的种类上，我国的肝癌术后辅助治疗相关研究都位居前列，这可能与我国 HBV 相关肝癌占比较高相关。

二、肝癌术后辅助治疗方式及评价

肝癌术后辅助治疗方式包括针对肝病背景的治疗和针对复发危险因素的治疗 ^［3］。针对肝病背景的治疗主要包括抗 HBV 或 HCV ，以及针对酒精性或脂肪性肝病的代谢调节治疗。针对复发危险因素的治疗可分为局部治疗和系统治疗。局部治疗包括肝动脉灌注化疗、 TACE 和放疗等，而系统治疗涵盖分子靶向药物、免疫检查点抑制剂、现代中药、免疫调节剂等。在实际应用中，可选择单一治疗方式或联合应用。我国指南中列举的高证据等级研究结果表明：对一定条件的患者行特定方式的术后辅助治疗可改善预后。见表 1 。

（一）针对肝病背景的治疗

1. 抗病毒治疗

已有的研究结果显示：抗 HBV 治疗可将肝癌患者 5 年无复发生存率和总生存率分别提高约 14% 和 20% ^［23］。对于 HBV 相关肝癌，只要 HBsAg 和（或） HBeAg 阳性，无论 HBV DNA 检测是否阳性，均建议行抗病毒治疗 ^［24］。基于已有的大量高证据等级研究， HBV 相关肝癌术后抗病毒治疗已达成共识（证据等级 1 级，推荐强度 A ）。对于 HCV 活动期肝癌患者行抗 HCV 治疗是否能够改善预后，目前仍需高级别循证医学证据。

2. 他汀类药物治疗

他汀类药物目前主要用于治疗高胆固醇血症。许多研究结果显示：他汀类药物可通过胆固醇代谢相关信号通路抑制肝癌进展，并且与靶向药物联合使用可提高治疗敏感性 ^［25-29］。荟萃分析结果显示：多种慢性肝病背景的肝癌风险降低均与服用亲脂性他汀类药物相关 ^［30］。关于术后辅助治疗，肝癌患者行根治性切除术后使用他汀类药物可能改善无复发生存期和总生存期 ^{［31‑32］} 。上述研究结果提示他汀类药物可能为肝癌术后辅助治疗提供新方式，但仍需高质量临床研究进一步证实。

（二）针对复发危险因素的治疗

根据 STORM 研究结果，对行根治性切除术肝癌患者选择“一刀切”的术后辅助治疗并不能带来总体获益 ^［33］。合并复发高危风险的肝癌患者行术后辅助治疗更容易获益。各种辅助治疗方式能够带来获益的亚群，其所合并的复发高危风险存在差异。因此，对于合并不同复发高危风险的患者，其治疗方式应依据具体情况个体化制订。然而，不同患者如何选择术后辅助治疗方式目前仍缺乏标准方案。

1. 局部治疗

（ 1 ）肝动脉灌注化疗。 Ke 等 ^［34］纳入 12 项对照研究的荟萃分析结果显示：与单纯手术切除患者比较，肝癌术后行以表阿霉素、顺铂、奥沙利铂为主的肝动脉灌注化疗患者的无病生存期和总生存期均显著延长，尤其是对于合并微血管或大血管侵犯的患者。另 1 项多中心 Ⅲ 期 RCT 结果显示：对于合并微血管侵犯的肝癌患者，术后行 2 次 FOLFOX 方案的肝动脉灌注化疗可显著延长无病生存期，且具有较好的安全性 ^［21］。此外，基于目前的国家医疗保险政策，肝动脉灌注化疗的费用要明显低于其他辅助治疗方式。

（ 2 ） TACE 。 TACE 是常用的肝癌局部治疗方法，也被用于肝癌术后辅助治疗。已有的多项系统性回顾研究结果均显示：肝癌术后行 TACE 可有效改善无复发生存期和总生存期，尤其是对于合并微血管侵犯、肿瘤长径较大、多发病灶等危险因素的患者 ^{［35‑37］} 。另有回顾性研究结果显示：对于合并胆管癌栓的肝癌患者， TACE 用于术后辅助治疗可改善无病生存期和总生存期，为该类患者的术后辅助治疗提供参考 ^{［38‑40］} 。对于合并复发低危风险的肝癌患者， Feng 等 ^［41］的回顾性研究结果显示：术后行 TACE 患者的无复发生存期反而更短。《中国肝细胞癌经动脉化疗栓塞（ TACE ）治疗临床实践指南（ 2023 年版）》 ^［42］推荐对于合并术后复发中、高风险患者行 TACE 。

（ 3 ）放疗。 Wang 等 ^［43］的系统性回顾研究结果显示：与单纯手术组和 TACE 组患者比较，肝癌患者术后行放疗可有效提高总生存期和无病生存期，亚组分析中窄切缘组、微血管侵犯组、门静脉癌栓组患者均能得到生存获益。 Shi 等 ^［44］的 RCT 结果显示：对于肝癌术后微血管侵犯阳性患者，辅助性立体定向放射治疗相较于单纯手术可显著改善其无病生存期。 Sun 等 ^［45］的 RCT 结果显示：门静脉癌栓的肝癌患者术后行调强放射治疗可显著改善无病生存期和总生存期。上述研究结果提示：对于窄切缘、微血管侵犯、门静脉癌栓的肝癌患者，术后放疗可能获益。

2. 系统治疗

（ 1 ）分子靶向药物。国际多中心双盲 RCT （ STORM 研究）对肝癌术后辅助治疗的决策具有重要影响 ^［33］。该研究分析行手术切除或消融根治性治疗的肝癌患者，术后口服索拉非尼（用药中位时间为 12.5 个月）的效果，结果显示：术后辅助治疗并未改善患者无复发生存期。该研究纳入的肝癌患者中，约 50% 的患者未合并复发高危风险。这提示对于已行根治性治疗的患者，术后辅助治疗不能带来生存获益。 Zhang 等 ^［46］的回顾性研究结果显示：对于合并微血管侵犯但实现 R ₀ 切除的肝癌患者，术后行口服索拉非尼方案的辅助治疗可显著延长无复发生存期和总生存期。对于合并微血管侵犯和 HBV 的肝癌患者，术后口服仑伐替尼患者的 2 年无复发率和生存率显著优于术后未治疗患者 ^［47］。而对于肝癌合并门静脉癌栓的患者，术后口服阿帕替尼可改善 1 年无复发生存率和总生存率 ^［48］。基于上述研究，尽管当前缺乏高级别循证医学证据的临床研究直接证明肝癌术后使用分子靶向药物辅助治疗能改善预后，但也不能否认其在合并血管侵犯患者术后辅助治疗中的潜在应用价值。

（ 2 ）免疫检查点抑制剂。 Xu 等 ^［49］采用倾向评分匹配法回顾性分析 BCLC B 期和 C 期患者，结果显示：使用免疫检查点抑制剂行辅助治疗患者的无复发生存期和总生存期均显著优于未行辅助治疗的患者。 Wang 等 ^［50］开展的多中心 Ⅱ 期 RCT 结果显示：合并微血管侵犯肝癌患者术后行 8 个周期信迪丽单克隆抗体治疗后，与未行术后治疗的患者比较，前者的中位无复发生存期显著延长，目前总生存期未达到研究终点。上述研究揭示免疫检查点抑制剂在肝癌术后辅助治疗中的潜在应用价值。目前还有关于免疫检查点抑制剂（纳武利尤单克隆抗体、帕博利珠单克隆抗体、度伐利尤单克隆抗体、特瑞普利单克隆抗体）在肝癌术后辅助治疗的临床研究正在进行中，结果值得期待 ^［51］。

3. 现代中药

由陈孝平院士主持的多中心 RCT 结果显示， BCLC A 期和 B 期肝癌患者，行根治性切除术后口服槐耳颗粒 2 年的肿瘤无复发率和生存率均显著优于术后未治疗患者 ^［20］。 Zhai 等 ^［52］的 RCT 结果显示：小肝癌患者术后使用华蟾素治疗 12 个月联合解毒颗粒治疗 6 个月，较仅行 1 次术后 TACE 的患者，其无复发生存期和总生存期均获得显著改善。上述研究提示现代中药用于早期肝癌术后辅助治疗的有效性，且现代中药具备耐受性好、易于患者接受的特点。

4. 免疫调节剂

Sun 等 ^［53］的 RCT 结果显示： HBV 相关肝癌患者术后注射 α‑ 干扰素治疗可改善总生存期。另 1 项 RCT 结果显示： HBV 相关肝癌患者术后注射 α‑ 干扰素治疗 16 周能改善 TNM 分期为 Ⅲ 期和 ⅣA 期患者的 5 年生存率，而对 TNM 分期为 Ⅰ 期和 Ⅱ 期患者的预后没有影响 ^［54］。四川大学华西医院开展的回顾性研究结果显示： HBV 相关肝癌患者术后注射胸腺素 α‑1 治疗，虽然不能影响 HBV 治疗效果，但可以改善无病生存期和总生存期 ^［55］。上述研究提示 HBV 相关肝癌患者术后以 α‑ 干扰素或胸腺素 α-1 进行辅助治疗，有可能使患者获益。

（三）联合治疗

国际多中心 Ⅲ 期 RCT （ IMBbrave050 研究）是肝癌辅助治疗领域的 1 项重要研究 ^{［56‑57］} 。该研究纳入行根治性手术或消融治疗，且合并复发高危风险的肝癌患者随机接受为期 1 年的阿替利珠单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体治疗（辅助治疗组）或仅进行随访监测（对照组），中期结果显示：辅助治疗组患者的无病生存期显著延长；但是当随访时间延长至 35.1 个月时，两组患者的中位无复发生存期和总生存期比较，差异均无统计学意义。这提示对于合并复发高危风险的肝癌患者行术后阿替利珠单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体治疗 1 年，只能延迟肿瘤复发，是否最终能改善患者总生存期，还需等待该研究的终点结果。

笔者建议：研究者需重新审视美国肝病研究学会肝癌实践指南和我国指南基于 IMBbrave050 研究中期分析结果给出的推荐意见。在 IMBbrave050 研究中，当把研究对象聚焦于肿瘤数目 + 肿瘤长径“ Up‑to‑7 ”标准时，这类患者的无病生存期能获得明显改善。这提示研究者需要精准识别辅助治疗获益患者。此外，对于合并复发高危风险的肝癌患者，延长辅助治疗时间使患者持续获益的结论还需进一步探讨。

Liang 等 ^［58］的回顾性研究结果显示：合并微血管侵犯肝癌患者术后单独行仑伐替尼或 TACE 辅助治疗，以及仑伐替尼 +TACE 的联合辅助治疗，其 5 年内的无病生存期和总生存期均显著优于未行辅助治疗的患者，且行联合辅助治疗患者的无病生存期和总生存期均显著优于单独行仑伐替尼或 TACE 辅助治疗的患者，而单独行仑伐替尼或 TACE 辅助治疗患者之间的无病生存期和总生存期比较，差异均无统计学意义。 Peng 等 ^［59］的多中心 Ⅱ 期 RCT 结果显示：合并门静脉癌栓肝癌患者术后行索拉非尼联合 TACE 辅助治疗的无病生存期和总生存期均显著优于单用索拉非尼治疗患者。上述研究结果提示：对于合并血管侵犯的肝癌患者，选择分子靶向药物联合 TACE 的辅助治疗方案可能取得更好效果。

三、肝癌术后辅助治疗的挑战与展望

（一）开展术后辅助治疗的必要性

基于目前的研究结果，针对所有肝癌患者行术后辅助治疗并不能带来全面获益，但也有大量临床研究初步表明，针对合并复发高危风险肝癌患者，行特定方式的术后辅助治疗可使患者获益（表 2 ），但效果仍不甚理想 ^{［34，38-40，43-50，52-53，55，57-68］} 。笔者认为：为降低肝癌术后复发转移风险、改善患者预后，在充分考虑有效性和安全性前提下，精准选择辅助治疗人群并开展治疗可能是必要途径；未来还需更丰富、坚实的证据，为辅助治疗的开展提供依据。

（二）复发风险的精准分层

《肝癌术后辅助治疗中国专家共识（ 2023 版）》将未合并复发危险因素的患者定义为低复发风险，将合并复发危险因素的患者定义为中高危复发风险 ^［3］。但目前需要从更多维度全面探索复发转移的危险因素，建立能够判断复发风险的数据模型，从而对复发转移风险进行精准分层，为精准选择辅助治疗方式、治疗强度、治疗时间等提供依据 ^［61］。

（三）参考分子病理学特征

肝癌在分子病理学特征上展现出高度异质性，目前尚未发现明确的驱动基因及相应的靶向治疗策略。因此，从基因组学、转录组学、蛋白质组学及肿瘤微环境等多层面深入探索，对肝癌进行更精准的分子病理学分型，可能为解决上述问题提供有效途径 ^［62］。由研究者将肝癌的肿瘤微环境根据转录组、基因组和 T 细胞受体测序结果分为炎症型和非炎症型 ^［63］。针对炎症型肝癌患者，选择基于免疫检查点抑制剂的治疗可能取得较好效果 ^{［64‑66］} 。而对于非炎症型肝癌患者，选择血管生成抑制剂联合免疫检查点抑制剂的治疗可能取得较好效果 ^［67］。复旦大学附属中山医院的研究结果显示：血管癌栓与原发癌灶的肿瘤微环境存在差异，其治疗策略可能有所区别 ^［68］。以上研究结果目前多限于理论水平的分析预测，尚需要临床研究进一步证实其用于术后辅助治疗的潜在价值。

（四）个体化选择辅助治疗方式

与转化治疗和新辅助治疗不同，术后辅助治疗可结合患者肝病背景、手术情况、术后病理学检查结果、分子分型、肿瘤微环境等更多维度的信息对疾病状态做出更全面判断。笔者认为：结合患者肝病背景、肝功能水平、合并复发转移的危险因素，以循证医学为基础，针对性地选择辅助治疗方式，是提升肝癌辅助治疗有效性的关键途径。

（五）优化辅助治疗时间和强度

目前肝癌辅助治疗时间跨度比较宽泛，且治疗强度主要参照终末期肝癌一线治疗方案选择。 FOLFOX‑ 肝动脉灌注化疗方案用于辅助治疗时的剂量更是参照全身静脉化疗方案制订。各种方案用于辅助治疗的时间和强度选择均缺乏循证医学证据。是否可以结合复发风险进行优化，在改善预后的同时，提升其安全性和经济效益比，值得进一步研究。

四、结语

为实现《“健康中国 2030 ”规划纲要》提出的到 2030 年恶性肿瘤患者总体生存率提高 15% 的目标，肝癌的防治工作还需多方面努力。面对肝癌术后高复发率现状，对合并复发高危风险的人群行术后辅助治疗可能是一条重要的途径。随着肝癌治疗方式的不断丰富，越来越多的治疗方案进入研究者的视野，术后辅助治疗有了更多的参考和选择。同时，肝癌术后辅助治疗还有很多问题需要解决：精准选择辅助治疗人群，精准分层复发风险，挖掘分子病理特征的治疗指导价值以及制订个体化辅助治疗方案。未来，需要大量研究提供高质量循证医学证据，为肝癌辅助治疗标准、精准、安全、有效地开展提供更多参考依据。

责任编辑：肿瘤资讯-古木
排版编辑：肿瘤资讯-古木

肝癌治疗决策的十字路口.png