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沈琳教授：GEMSTONE-303研究登顶JAMA，舒格利单抗树立胃癌精准治疗风向标

03月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2024年3月，舒格利单抗凭借GEMSTONE-303研究中疗效与安全性的亮眼表现，获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于晚期胃癌一线治疗，成为了全球首个针对该适应证获批的PD-L1抑制剂。正值该适应证中国获批一周年之际再传捷报，GEMSTONE-303研究见刊国际顶刊JAMA^[1]，再证该研究的临床价值与领域影响力。【肿瘤资讯】有幸邀请到GEMSTONE-303研究Leading PI、北京大学肿瘤医院的沈琳教授，深度解析研究设计精髓，阐释精准治疗策略对胃癌诊疗格局的深远影响。

沈琳

主任医师

北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任
I期临床试验病房主任历任北京大学肿瘤医院副院长
北京市肿瘤防治研究所副所长
北京学者中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会首届主任委员
中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会主任委员
中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会候任主任委员
中国抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员
北京癌症防治学会理事会轮值理事长

问鼎JAMA获国际认可，从研究到临床舒格利单抗优势可圈可点

沈琳教授：作为GEMSTONE-303研究的亲历者，我认为舒格利单抗的表现非常值得肯定。在设计这项临床研究时，我们始终基于临床实际需求与痛点问题。当时国际上已有的多项同类研究主要围绕PD-1单抗的探索应用，且这些研究大多是针对非选择性人群进行的探索。然而，基于对胃癌免疫环境和对免疫检查点抑制剂的了解，我们认为PD-1单抗并非唯一的治疗选择。且PD-1单抗的结合位点是PD-L1和PD-L2，这可能导致部分患者出现不良反应，甚至无法耐受。因此，我们一直在探索是否有更好的选择。

在早期临床研究中，我们即观察到舒格利单抗不仅安全性良好，疗效数据也极具吸引力，颇具应用潜力。基于这些发现，我们创新性地聚焦PD-L1高表达人群（PD-L1 CPS≥5），在仅479例的精选人群中开展研究，也正式开启了全球首项探索PD-L1抑制剂一线治疗晚期胃癌的Ⅲ期临床研究——GEMSTONE-303研究。最终，这种简洁、清晰的设计获得成功，研究结果证明了舒格利单抗在胃癌治疗中的显著疗效和良好安全性，不仅改变了临床实践指南，更深化了学界对免疫检查点抑制剂的认知，此次见刊JAMA正是国际学术界对这项研究的肯定与认可。

值此舒格利单抗上市一周年之际，再次回顾和梳理这项研究，相信大家对于其临床价值和领域影响会有更深刻的印象，也助力我们在临床实践中更好地应用该药物。

舒格利单抗前瞻性人群筛选，打造胃癌治疗精准范式

沈琳教授：GEMSTONE-303研究的设计确实有其独特之处。第一，与前期全球和国内的诸多临床研究不同，我们的研究设计并非针对广泛人群，而是前瞻性精选了PD-L1高表达人群。第二，国际上此前的研究大多基于PD-1单抗，而舒格利单抗作为PD-L1单抗，在胃癌治疗中的应用尚属首次。第三，既往CheckMate 649^[2]等研究基于千例患者的探索验证了免疫治疗的有效性，且显示PD-L1表达越高疗效越好，但是在选择人群的cut-off值方面，并没有一个明确的定义。因此，我们设计了GEMSTONE-303研究这项简单明了、目标明确的研究。采用相对较小的样本量，前瞻性选择合适的人群进行治疗。该研究结果也是不负众望，总生存（OS）的HR值非常低^[1]，这意味着舒格利单抗方案降低死亡风险明显。

这也提示我们，未来的胃癌治疗研究设计上应遵循精准治疗的目标。胃癌是一种异质性极强的肿瘤，如果能够通过经选择的、有限的人群证明某种药物的独特作用，这将是非常具有说服力的高级别循证医学证据。因此，GEMSTONE-303这项研究不仅改变了中国的临床实践指南^[3]，该方案也在临床实践中得到了认可，同时在国际上进一步证实了胃癌精准治疗的必要性。

此外，许多研究设计往往过于复杂，统计师通过层层传递，α值设置得令人眼花缭乱。然而，作为临床医生，我们更希望看到一个简单直白、结果明确的临床试验，以指导临床实践。GEMSTONE-303研究正是起到了这样的作用，我想这与我们最初的顶层设计密不可分！

首个获批胃癌一线PD-L1抑制剂，舒格利单抗展现多维度价值

沈琳教授：GEMSTONE-303研究的结果具有多重临床意义。我们知道，舒格利单抗是一种高亲和性、全长、全人源PD-L1免疫球蛋白G4单克隆抗体，具有独特的双重抗肿瘤机制。其通过抗体Fab段结合肿瘤细胞表面PD-L1，阻断PD-1/PD-L1信号通路，增强T细胞抗肿瘤作用；此外，舒格利单抗通过抗体Fc段结合巨噬细胞表面FcγR，激活抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP作用），诱导巨噬细胞进一步杀伤肿瘤。GEMSTONE-303研究确认了舒格利单抗在PD-L1高表达胃癌患者中的疗效和价值，其是全球首个针对PD-L1 CPS≥5的晚期胃及胃食管结合部腺癌患者，探索PD-L1抑制剂联合化疗作为一线治疗的Ⅲ期临床研究，并成功达到了OS和无进展生存（PFS）“双终点”——OS 延长了 3 个月（15.64个月vs 12.65个月，HR 0.75，P=0.0060），PFS 延长了 1.6 个月（7.62个月vs 6.08个月，HR 0.66，P＜0.0001）^[1]；此外，舒格利单抗方案的有效率同样令人振奋，其在CPS≥5患者中的客观缓解率（ORR）达68.6%，CPS≥10患者获益更多，ORR高达71.4%。该研究的成功使得舒格利单抗成为首个且目前唯一获批用于胃癌一线治疗的PD-L1单抗，这为其在临床中的应用提供了独特的地位。

值得一提的是，作为PD-L1单抗的舒格利单抗在免疫相关不良事件发生率，尤其是免疫相关性肺炎的发生率上较低，这一点也在GEMSTONE-303研究中得到了验证：舒格利单抗组免疫相关不良事件（irAEs）发生率为22.4%，≥3级irAEs发生率仅为4.1%，且3级及以上免疫相关性肺炎发生率为0^[1]。其良好的安全性也使得临床应用更加安全放心，尤其是在老年患者和伴有基础疾病的患者中。这种安全性优势也使得舒格利单抗在临床实践中更具吸引力。

最后，这项研究也为未来的胃癌临床研究设计提供了重要参考和借鉴，其不仅改变了临床实践指南，还为胃癌的精准治疗指明了方向。总体而言，舒格利单抗是一种安全性上令人放心，疗效上能够改变患者生存预后的优秀免疫检查点抑制剂，其成功经验也将推动更多基于精准医学的临床研究，助力进一步提升胃癌治疗的效果！

参考文献

[1] Zhang X, Wang J, Wang G, et al. First-Line Sugemalimab Plus Chemotherapy for Advanced Gastric Cancer: The GEMSTONE-303 Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online February 24, 2025.
[2] Shen, L. at el. First-line (1L) nivolumab (NIVO) plus chemotherapy (chemo) vs chemo in patients (pts) with advanced gastric cancer, gastroesophageal junction cancer, and esophageal adenocarcinoma (GC/GEJC/EAC): 5-year (y) follow-up of Chinese pts from CheckMate 649. ASCO GI 2025, San Francisco, California, United States.
[3] 中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南（2024版）.

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-Zika