医海寻珍，聚临床智慧；群英汇聚，论洞见真知。2025年3月25日16:00-17:30，由中国临床肿瘤学会（CSCO）与良医汇共同主办的【How we treat·江苏省人民经验】系列直播会议拉开帷幕。首期直播主题为“CNS受累DLBCL患者的诊疗探索：治疗现状与优化策略”，由江苏省人民医院徐卫教授领衔，江苏省人民医院梁金花教授担任主讲嘉宾，并特邀中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）黄亮教授和陆军军医大学新桥医院饶军教授共同参与讨论。
近年来，中枢神经系统（CNS）受累弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）因其独特的生物学行为与治疗困境备受关注。由于血脑屏障的存在，传统化疗药物渗透性受限，加之肿瘤细胞可能通过克隆演化获得中枢特异性突变，导致常规方案疗效欠佳。本次会议聚焦如何早期识别中枢高危患者、继发中枢浸润的机制及初诊或继发性中枢神经系统淋巴瘤（SCNCL）治疗策略的挑战等议题展开深入探讨，旨在为临床实践提供更多依据与指导。本文基于首期会议内容，为读者呈现最贴近于临床的学术观点和实践经验。
开场致辞
本次会议由江苏省人民医院徐卫教授主持，并为我们带来精彩的开场致辞。
徐卫教授指出，本次会议通过线上会议的形式，将临床实际操作结合指南和共识，分享有益于临床的知识和观点，供同道们一起讨论。本期内容围绕CNS受累的DLBCL的现状和治疗优化策略展开解读与分享。
CNS受累DLBCL患者的诊疗探索：治疗现状与优化政策
江苏省人民医院梁金花教授介绍，根据指南和共识，所有初诊DLBCL患者均需要评估中枢浸润的风险以及评估是否需要中枢预防。同时指出，继发中枢大B细胞淋巴瘤在初诊或治疗中或治疗结束后发生的比例为2%~5%。
接着，梁金花教授围绕继发中枢大B细胞淋巴瘤，梳理并提出了3个临床问题，分别从如何早期识别中枢高危患者、继发中枢浸润的机制及初诊或治疗中SCNSL治疗策略的挑战等方面展开讲解。
临床分享
临床问题一：如何早期识别中枢高危DLBCL患者？是否需要预防以及如何选择预防手段和时机？
根据NCCN指南的推荐，对于初治DLBCL患者，需要评估中枢浸润的风险，并决定是否进行中枢预防。然而，在临床实践中，对于如何精准识别高危人群、预防手段的选择以及预防时机的把握等问题，仍存在一定的争议。
在探讨两种预防手段的差异时，梁教授指出，鞘内注射和大剂量甲氨蝶呤（MTX）在预防中枢复发方面，其效果并无显著差异。
脑脊液（CSF）循环肿瘤DNA（ctDNA）是一种新兴的生物标志物，基于其检测的液体活检技术具有高灵敏性，能够更精准地识别高危人群，并对中枢预防的实际疗效进行动态监测。
CSF ctDNA阳性可能是中枢浸润早期阶段的表现，而传统的CNS-IPI（中枢神经系统国际预后指数）在预测高危人群方面存在一定的局限性。
关于预防时机，无论是在诱导治疗期间还是治疗结束后进行预防，其效果也无显著差别。
临床问题二：继发中枢大B细胞淋巴瘤的机制是什么？
在继发中枢浸润的机制方面，梁教授指出，原发中枢和继发中枢浸润的发病机制存在差异，如MCD亚型在原发中枢神经系统淋巴瘤中占比约80%，而在继发中不足50%。
Bulk转录组测序提示PI3K/AKT、黏连、迁移等相关信号通路异常可能是中枢浸润的关键机制。未来将应用单细胞测序等技术，借助继发中枢的小鼠模型进行更深入的探索。
临床问题三：如何治疗SCNSL？
SCNSL可分为3种类型：诊断时累及CNS实质的全身性DLBCL（TN-SCNSL）、DLBCL伴CNS复发，无全身性疾病（RI-SCNSL）以及一线治疗后复发性DLBCL伴全身性和CNS疾病（RC-SCNSL），不同类型的患者预后差异显著（RC-SCNSL患者2年PFS率仅14%）。
对于TN-SCNSL患者，其在开始接受MATRix方案之前，可以考虑使用1个或2个R-CHOP方案以控制全身性疾病。后续如果可以进行自体造血干细胞移植（auto-HSC），应选择以塞替派为主的auto-HSCT。
对于RI-SCNSL患者，其预后通常优于RC-SCNSL患者的预后。在MARIETTA研究中，RI-SCNSL患者2年PFS率为40%。经MATRix方案治疗后缓解是独立预后因素，2个周期后患者的ORR为67%。因此，MATRix方案是RI-SCNSL有效的诱导方案，而R-ICE方案的作用尚不确定。
对于RC-SCNSL患者，MARIETTA研究报告RC-SCNSL患者的2年PFS率为14%，其推荐治疗方案与RI-SCNSL治疗方案类似。Blood期刊发表的综述认为免疫化疗方案在RC-SCNSL患者没有显著的生存获益，但CAR-T细胞疗法似乎有效。对于合并全身和CNS复发的治疗，建议使用CAR-T细胞疗法（如可用）。
大咖讨论
在初治阶段，如何筛选CNS复发高风险患者？未来CSF-ctDNA的价值如何？
黄亮教授：
中枢神经系统淋巴瘤（包括原发和继发）的诊断目前存在一定的挑战，尤其是对于影像学上表现不明显的病例。在这些情况下，通过检测患者脑脊液中的蛋白水平是否增高，或者是否存在淋巴瘤细胞，来确诊中枢神经系统淋巴瘤存在一定的争议。
ctDNA的检测为诊断中枢受累提供了一种新的手段。然而，在进行腰穿操作时，是否可能将血液中的DNA物质带入脑脊液中，从而导致CSF ctDNA检测出现假阳性结果？如果能够排除这种可能性，那么CSF ctDNA的检测将是诊断中枢受累非常有价值的工具。
目前脑脊液中蛋白质和细胞的检测方法，主要依靠形态学检测和流式细胞术，并不能完全满足临床需求。因此，ctDNA检测作为一种更为灵敏的方法，有望在中枢神经系统淋巴瘤的诊断中发挥重要作用。
黄亮教授
梁金花教授：
关于CSF ctDNA是否会出现外周血污染，尽管在进行腰穿时有可能将外周血带入脑脊液中，但在检测CSF ctDNA时，所用的样本量极少，且检测过程主要针对上清液中的血清或血浆。因此，即使有血液带入，其量也是极少的。
此外，CSF ctDNA的突变丰度通常高于外周血，这表明其更可能是来源于脑脊液中活跃的肿瘤细胞所释放的。因此，CSF ctDNA的检测结果更倾向于反映脑脊液中实际存在的肿瘤细胞情况。
饶军教授：
目前筛选CNS高复发风险患者的主要依据是CNS-IPI评分。CSF ctDNA检测为这一领域提供了新依据，其优势在于高敏感性和对突变图谱的动态监测，同时与传统CNS-IPI结合后有望提升风险评估的准确性。
原发中枢神经系统淋巴瘤的单细胞测序分析发现相较于外周，其具有更高的增殖活性和干细胞活性，且免疫微环境也不同，这表明其发病机制独特。
临床观察显示，部分高风险亚型和高龄患者在治疗结束后仍可能出现CNS复发，需要进一步研究以优化预防和治疗策略。
对于CNS受累高危的DLBCL患者，如何进行中枢的预防？鞘内注射和大剂量MTX预防的过程中需要注意哪些技术细节？
饶军教授：
对于CNS受累的高危DLBCL患者，临床常规治疗主要依据NCCN指南及其他指南推荐，通常会进行鞘内注射。近期指南推荐MTX预防仅在高风险患者中应用。因此对于CNS受累患者，需个性化识别高危患者，可采用大剂量MTX或在常规诱导治疗中加入可进入中枢的药物。
另外，治疗过程中，需注意预防MTX的副作用，如胃肠消化道黏膜反应和骨髓抑制，重点监测药物浓度及血象，以确保治疗安全有效。
饶军教授
黄亮教授：
对于CNS受累高危DLBCL患者，是否需要进行中枢预防，以及采用大剂量MTX还是鞘内注射预防哪种方式更有效，目前仍存在争议。
鉴于中枢神经系统淋巴瘤，尤其是继发风险较高的患者，目前倾向于采取预防措施。根据日本一项针对血管内大B细胞淋巴瘤的研究，该研究表明，在治疗过程中加入两个疗程的大剂量MTX，可显著降低CNS复发风险。
因此，对于CNS复发高风险患者，可在治疗中加入大剂量MTX预防，但其效果仍需时间验证，对于高风险患者，目前采取这种预防措施是可行的。
对于CNS受累的DLBCL患者，CAR-T和双抗的治疗价值？如何选择？治疗期间的注意事项？
黄亮教授：
对于CNS受累的难治和复发患者，无论是原发还是继发，CAR-T细胞治疗联合auto-HSCT是可选择的。auto-HSCT是中枢神经系统淋巴瘤巩固和强化治疗的重要手段，结合塞替派预处理可以进一步提高疗效。因此，对于这类患者，联合CAR-T细胞治疗和移植是一个有效的策略。
对于治疗后达到部分缓解（PR）的患者，在进行auto-HSCT时联合CAR-T细胞输注可能会带来显著的治疗效果。然而，对于完全缓解（CR）的患者是否仍需联合CAR-T细胞治疗和移植，这需要进一步探讨，这种联合治疗策略可能会带来更好的疾病控制和更深的缓解。对于无法进行移植的患者，无论是由于体能状况、年龄因素还是未成功采集造血干细胞，单独使用CAR-T细胞治疗仍然是一个可行的选项。在这种情况下，CAR-T细胞治疗后的维持治疗显得尤为重要。可以使用能够进入中枢的药物，如来那度胺、BTK抑制剂和PD-1抗体，这些药物与CAR-T细胞治疗具有协同作用，有助于进一步提高治疗效果。
至于双特异性抗体（以下简称“双抗”），目前主要基于个案报道，缺乏足够的循证医学证据来支持其在CNS治疗中的价值。
饶军教授：
CAR-T细胞治疗在CNS受累的DLBCL患者中具有显著的治疗价值。对于复发难治的DLBCL或CNS受累的患者，将CAR-T细胞治疗与auto-HSCT相结合治疗在患者中显示出较低的细胞因子释放综合征（CRS）发生率和良好的安全性。部分复发难治的患者采用此策略后，在疗效评估时已达到CR状态。因此，对于适合移植的患者，CAR-T细胞疗法联合auto-HSCT是一种较为理想的治疗选择。
对于双抗治疗，目前循证医学证据有限，但有部分报道显示其潜在应用价值。由于双抗是大分子药物，对CNS受累患者的穿透性可能不足，因此其应用更适合于那些不适合CAR-T治疗的患者，如体能状态较差、无法采集CAR-T细胞的患者。
无论是CAR-T还是双抗治疗，患者的选择都是至关重要的。如何将CAR-T细胞治疗、双抗和auto-HSCT有效整合，是未来需要进一步探讨的方向。
总结与展望
徐卫教授在总结发言中指出，本次会议聚焦于CNS受累的DLBCL诊疗现状与临床规范，对目前指南推荐的用于识别中枢受累的CNS-IPI的敏感性提出了质疑，并尝试通过CSF ctDNA来提高CNS-IPI的识别敏感性。同时，探讨了鞘内注射和大剂量MTX在预防中枢复发方面的价值，以及提出在大剂量MTX基础上联合靶向药物治疗的思路。治疗方面，也肯定了CAR-T细胞治疗和双抗的效果与潜力。期待下一期与各位专家教授再次共同探讨临床实际问题，结合指南进行学习交流。
中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）淋巴肿瘤诊疗中心病区主任
中国抗癌协会肿瘤与微生态专委会委员/青委副主委
中国慢性淋巴细胞白血病工作组青年学组委员
中国人体健康科技促进会细胞治疗专委会常委
中国人体健康科技促进会浆细胞疾病专委会委员
广东省医药教育协会血液病专委会常委
广州抗癌协会理事/肿瘤复发与转移专委会常委
研究方向：骨髓瘤与淋巴瘤的精确诊断和个体化治疗，骨髓瘤新药研究有丰富经验
以第一或通讯作者在Molecular Cancer、Leukemia、JHO、 BJC、Oncologist、CMJ 等杂志发表SCI论文40余篇，主持国家自然基金、广东省自然基金等多个科研项目
陆军军医大学新桥医院血液病医学中心
主要从事淋巴瘤的精准诊治及耐药机制研究
陆军军医大学“苗圃工程”培养对象，以第一或通讯作者发表SCI论文16篇，获得国家自然科学基金和省部级课题共5项
现任重庆市医学会血液学分会青年委员会 副主任委员
中国抗癌协会血液病转化委员会 青年委员
重庆市生物信息学血液病专委会委员
江苏省人民医院 血液科 副主任医师 医学博士 博士后在读
以第一/通讯作者在Leukemia、Haematologica、Blood cancer jornal、 British Journal of Haematology、 Cacer letters、mBio等高水平杂志发表SCI论文30余篇；
主持国家自然基金青年项目1项；中国博士后面上项目1项；作为参与人员获省部级科技进步二等奖1项、江苏省科学技术奖二等奖1项、江苏医学科技奖一等奖1项、中华医学科技奖三等奖1项、江苏省卫生厅医学新技术引进奖一等奖2项
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