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从靶点机制到研究数据：佐妥昔单抗改写胃癌一线治疗格局的循证解析

03月25日

来源：肿瘤资讯

胃癌是全球恶性肿高发恶性肿瘤，晚期患者的预后通常较差。传统化疗一线治疗的中位总生存期（OS）约为12个月左右；虽然曲妥珠单抗改善了HER2阳性患者的生存期，但由于胃癌患者的HER2阳性率仅为10%至20%，受益人群相对有限。即便是备受期待的免疫治疗，其疗效也存在一定的局限。因此，晚期胃癌的治疗需求尚未得到充分满足，亟需开发新的治疗药物。近年来，随着精准检测技术的发展，新的靶点不断被发现。其中，CLDN18.2因在胃癌细胞表面高度特异性表达，成为了研究人员关注的焦点，为治疗带来了新的希望。2024年，全球首款靶向CLDN18.2的单克隆抗体药物——佐妥昔单抗，相继在日本、欧美和中国获批上市，为晚期胃癌一线治疗带来了重大的突破。本文将从靶点机制及关键研究数据出发，探讨这一“精准制导武器”如何为患者为患者打通生存新通道。

CLDN 18.2靶点的生物学特性与机制研究

CLDN蛋白是构成细胞间紧密连接的核心成分，负责调控细胞旁通透性和极性。其中，CLDN 18.2亚型在正常组织中仅表达于胃黏膜分化的上皮细胞，而在胃癌中呈现异常高表达（阳性率约38%）。研究表明，CLDN 18.2的过表达与肿瘤细胞增殖、迁移及化疗耐药性密切相关，其膜表面特异性分布为靶向治疗提供了理想位点。

佐妥昔单抗是一种人鼠嵌合型IgG1单克隆抗体，通过Fab段高亲和力结合CLDN 18.2抗原表位，激活抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC），诱导肿瘤细胞溶解。而且，临床前研究显示，佐妥昔单抗与化疗有协同作用，这一发现为开展进一步的联合治疗临床研究奠定了基础，

临床研究数据解析

佐妥昔单抗联合化疗一线治疗晚期胃或胃食管交界处腺癌先是在Ⅱ期的FAST研究中获得了成功。该研究入组了161例CLDN18.2中~高表达的（≥40%肿瘤细胞阳性）晚期胃癌患者，结果显示佐妥昔单抗联合化疗组的中位总生存期（OS）为13.0个月，显著优于单纯化疗组的8.3个月（P＜0.0005）^[1]。但亚组分析显示，联合治疗的获益仅限于CLDN18.2高表达（≥70%肿瘤细胞阳性）的人群。因此，后续的Ⅲ期研究SPOTLIGHT和GLOW均以“高表达”作为入组标准。

SPOTLIGHT和GLOW都是全球多中心研究，纳入的都是CLDN18.2阳性、HER2阴性的晚期胃癌或胃食管交界处腺癌患者，比较佐妥昔单抗联合化疗与安慰剂联合化疗的疗效和安全性。这两项研究的设计非常科学，在入组人群地域和治疗方案上进行了前瞻性的区隔：SPOTLIGHT研究以欧美人群为主，化疗采用西方常用的mFOLFOX6（氟尿嘧啶+奥沙利铂）方案；GLOW研究以欧美人群为主，化疗采用东亚常用的XELOX方案（卡培他滨+奥沙利铂）。这种“分区域、差异化”的策略，为后续佐妥昔单抗的多地获批埋下了伏笔。

SPOTLIGHT和GLOW的结果非常一致，佐妥昔单抗联合化疗均较化疗显著改善无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。SPOTLIGHT研究^[2]中，中位PFS分别为10.6个月 vs 8.7个月（HR=0.75，P=0.0066），中位OS分别为18.2个月 vs 15.5个月（HR=0.75，P=0.0053）。GLOW研究^[3]中，中位PFS分别为8.2个月和6.8个月（HR=0.69，P=0.0007），中位OS为14.4个月和12.2个月（HR=0.77，P=0.0118）。

重塑胃癌一线治疗格局

正是基于这两项研究的扎实结果，佐妥昔单抗自2024年3月至12月不到1年的时间，快速在日本、欧美和中国获批，用于CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处腺癌患者的一线治疗，重塑了胃癌的一线治疗格局。
此后，胃癌的一线治疗不再仅仅按HER2、PD-L1和MMR/MSI分层，CLDN18.2也成为重要的生物标志物，指导胃癌的一线治疗选择。当前，最新版的NCCN胃癌指南^[4]已将佐妥昔单抗联合化疗写入一线治疗优选推荐，用于CLDN18.2阳性、HER2阴性的患者。2024年版CSCO胃癌诊疗指南^[5]已建议在组织病理学确诊胃癌后，进行CLDN18.2表达检测。2025年CSCO指南会已不远，届时佐妥昔单抗写入CSCO胃癌指南当无悬念。

参考文献

[1] SAHIN U, TÜRECI Ö, MANIKHAS G, et al. FAST: a randomised phase II study of zolbetuximab (IMAB362) plus EOX versus EOX alone for first-line treatment of advanced CLDN18.2-positive gastric and gastro-oesophageal adenocarcinoma. Ann Oncol. 2021;32(5):609-619.
[2] SHITARA K, LORDICK F, BANG YJ, et al. Zolbetuximab plus mFOLFOX6 in patients with CLDN18.2-positive, HER2-negative, untreated, locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (SPOTLIGHT): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2023;401(10389):1655-1668.
[3] SHAH MA, SHITARA K, AJANI JA, et al. Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized, phase 3 GLOW trial. Nat Med. 2023;29(8):2133-2141. [4] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) - Gastric Cancer, Version 5.2024.
[5] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南（2024版）.

审批编号：MAT-CN-NON-2025-00015
审批日期：2025-03-22
有效期：2027-03-21
仅供医学专业人士参考

责任编辑：YXY
排版编辑：HYC

03月27日

李朝辉

西京医院 | 放疗科

好好学习天天向上向善

03月27日

徐宝连

浙江中医药大学附属第二医院(浙江省新华医院) | 血液肿瘤科

全球首款靶向CLDN18.2的单克隆抗体药物——佐妥昔单抗为晚期胃癌一线治疗带来了重大的突破。

03月27日

杨雪

西安医学院附属宝鸡医院 | 放疗科

佐妥昔单抗自2024年3月至12月不到1年的时间，快速在日本、欧美和中国获批，用于CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处腺癌患者的一线治疗