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【医施荟】mIDH1 AML预后添新证，靶向治疗延生存

02月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

急性髓系白血病（AML）是一种恶性克隆性造血干细胞疾病，存在高度异质性，临床正针对其病因和发病机制积极开展各种个性化诊断和靶向治疗^[1]。近年研究表明，异柠檬酸脱氢酶1突变（mIDH1）是AML常见的突变类型之一，与预后密切相关，并且有最新研究进一步明确了mIDH1与mIDH2对AML预后的不同影响^[1,2]。如今，针对各种基因突变的靶向治疗已在AML领域广泛应用，其中IDH1抑制剂艾伏尼布（IVO）作为精准靶向mIDH1的首创小分子抑制剂，在近期有多项新进展发布。本文特邀华中科技大学同济医学院附属协和医院的黎纬明教授，结合最新证据，分享IVO治疗mIDH1 AML的疗效及研究亮点。

添新证，mIDH1对AML预后的影响更确切

AML是由多能造血干细胞或轻度分化的前体细胞发生基因突变所致，这些突变会引起髓系祖细胞分化停滞和（或）过度增殖^[1]。通过对AML进行更深入的基因组学和表观基因组学分析，现已识别出一些具有预后价值的常见突变，是靶向治疗的潜在靶点^[1]。如mIDH，包括mIDH1和mIDH2，在中国成人AML中的发生率分别为6.2%-11%和8.7%-13% ^[3-4]；而且mIDH的发生率随AML患者年龄的增长而升高，在老年患者中的发生率可达21%^[5]。

近年来，越来越多的研究聚焦于mIDH对AML预后的影响，但早期的研究通常将mIDH1和mIDH2混合分析，可能混淆不同mIDH亚型与预后的关系。最近发表的几项研究遂将mIDH1、mIDH2进行独立分析，探讨它们对AML预后是否存在不同影响。一项纳入了20项研究的最新Meta分析显示，mIDH1组的总生存(OS)和无事件生存(EFS) 均更差，合并HR分别为1.62(95%CI 1.42-1.86)和1.71(95%CI 1.40-2.08)，提示mIDH1与预后不良密切相关；而在mIDH2组中，OS、EFS 的合并 HR则分别为1.07(95%CI 0.89-1.29) 和0.93(95%CI 0.65-1.34)，提示mIDH2可能不影响预后^[1]。

无独有偶，在2024年 EHA 大会上发布的Real-IDH研究也展示了相似的结果。Real-IDH研究是一项美国真实世界研究，探讨mIDH1、mIDH2以及IDH1/2野生型对新诊断(ND) AML 患者预后的影响。结果显示，在接受非诱导化疗方案的患者中，相较于mIDH2，mIDH1患者的中位OS更短(30.1个月vs 14.6个月，HR 1.90, 95% CI 1.24-2.93，图1)^[2]。

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图1. mIDH人群中，一线接受非诱导化疗方案患者的OS^[2]

创突破，IVO-base靶向治疗延生存

靶向治疗拓宽了AML患者的治疗选择，延长了AML患者的生存

对于携带可靶向突变AML患者而言，靶向治疗是其有效治疗选择，纵然未能实现完全缓解（CR），但只要达到血液学改善，亦可延长患者生存期^[6]。在2024年ASH大会上发表的一项研究用真实世界患者数据，验证了靶向治疗与携带可靶向突变AML患者生存期之间的关联^[6]。该研究共纳入2239例携带IDH1、IDH2或FLT3突变的AML患者，分为靶向治疗组（N=521）及未接受靶向治疗组（N=1718）。结果显示，靶向治疗组的12个月生存率均明显高于未接受靶向治疗组（图2）。靶向治疗组的死亡风险显著降低：第1个月时降低94%（HR 0.066，P<0.01），第8个月时降低27%（HR 0.73，P<0.01）；将mIDH1和mIDH2独立分析，靶向治疗可使这两类患者的12个月内死亡风险分别降低85.1%（HR 0.149，P<0.01）和66.3%（HR 0.337，P<0.01）^[6]。

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图2. 携带IDH1、IDH2或FLT3突变患者的生存率[6]

IVO-base方案可明显延长生存期，改善生存质量

前IDH1抑制剂时代，mIDH1 AML患者多采用维奈克拉（VEN）联合去甲基化药物（HMA）治疗，但该方案仍存在未满足的需求。一项回顾性分析显示，VEN+HMA治疗的mIDH AML患者频繁出现治疗方案调整和治疗延迟：在总计 356 个治疗周期中，62%的周期出现了上述调整，其中66.2%由血细胞减少引起，11.5%由感染导致。该现象在获得CR/CR伴不完全血液学恢复（CR/CRi）的患者中仍有发生（71%的周期出现了上述调整），而且CR/CRi患者亦无法完全摆脱输血依赖，平均每个周期要进行12.3次全血细胞计数检查、0.7次红细胞输注及1.2次血小板输注^[7]。

IVO的出现，让mIDH1 AML患者的治疗进入IDH1抑制剂时代。AGILE研究显示，相较于安慰剂+阿扎胞苷（AZA），IVO+AZA治疗ND mIDH1 AML患者，可显著延长生存期及改善患者生存质量^[8-9]。在生存期方面，中位随访28.6个月，IVO+AZA的中位OS可达29.3个月，约为对照组的4倍，降低死亡风险58%（图3A）^[8]；在基线输血依赖的患者中，经IVO+AZA治疗后，53.8%的患者摆脱输血依赖，明显高于对照组的17.1%（P=0.0004）^[8]；在生活质量方面，还观察到所有EORTC QLQ-C30子量表的结果均更有利于IVO+AZA组（图3B）^[9]；在安全性方面，IVO+AZA组的感染发生率（34.7% vs 51.4%）及肺炎发生率（23.6% vs 32.4%）均更低^[8]。

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图3. IVO+AZA组和安慰剂+AZA组的OS、生活质量结果^[8-9]

为进一步明确 VEN、IVO 基础方案的差异，一项纳入280例 ND mIDH1 AML 患者的美国回顾性真实世界研究对IVO+HMA和VEN+HMA两种方案进行了比较。结果显示，IVO+HMA 组CR率为42.9%，CR+CR伴不完全血液学或不完全血小板恢复（CR+CRi/p）率为63.2%，均显著优于VEN+HMA组（图4），且IVO+HMA组的6个月无事件生存（EFS）率也更优（56.0% vs 39.6%，HR 0.773，P=0.044）^[10]。在2024年ASH大会上更新的结果还发现，无论患者衰弱状态轻重，相较于VEN+HMA组，IVO+HMA组的1-84天非预期急性护理比例也更低（图5）^[11]。

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图4. IVO+HMA和VEN+HMA组的缓解情况^[10]

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图5.IVO+HMA和VEN+HMA组的1-84天非预期急性护理比例^[11]

新未来，IVO-base多药联合方案展前景

除了IVO+HMA方案以外，研究者们还在积极探索更多IVO联合治疗选择，多种以IVO为基础的联合用药策略陆续出现，为mIDH1 AML患者的精准治疗提供更多可能。

三药联合方案

一项多中心 Ib/II 期研究纳入56例包括AML在内的mIDH1血液恶性肿瘤的患者，接受VEN+IVO±AZA治疗。结果显示，在ND AML中，复合完全缓解（CRc）率达94%，流式可测量残留病（MRD）阴性率高达77%（图6）；中位随访36个月，ND AML患者的3年OS率、EFS率分别为71%和73%（图7）^[12]。此外，整体3-5级不良事件发生率为27%，以感染（11%）和分化综合征（7.1%）较为常见，且无患者因不耐受三联方案而停药^[12]。

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图6. VEN+IVO±AZA 治疗mIDH1 血液恶性肿瘤的缓解率^[12]

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图7. VEN+IVO±AZA 治疗mIDH1 血液恶性肿瘤的生存结果^[12]

IVO+CPX-351方案

CPX-351是一种纳米脂质体，含有固定摩尔比的阿糖胞苷和柔红霉素，在ND继发性AML患者中的缓解率和OS优于7+3方案。一项II期研究探索了IVO+CPX-351在ND或复发/难治性（R/R）mIDH1 AML和高危骨髓增生异常综合征（MDS）患者中的疗效和安全性。IVO+CPX-351在11例AML患者（4例ND，7例R/R）的初步分析显示，ND AML的CR+CRi/p/h率为75%，MRD阴性率高达100%。中位缓解持续时间（DoR）、EFS及OS（图8）分别为16.3个月、17.5个月和29.3个月。未出现分化综合征和因治疗相关不良事件导致的死亡。本研究正在进行中，未来将提供更新的数据^[13]。
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图8. IVO+CPX-351治疗mIDH1 ND AML的OS曲线^[13]

总结

随着靶向药物在临床中的广泛应用，AML的治疗正逐步向基于患者分子特征的个体化治疗模式转变。在2024年12月刚落幕的ASH年会上，有超过20篇mIDH1预后、治疗相关的研究被报道，为临床进一步理解mIDH1 对血液肿瘤的重要意义提供了丰富的数据支持和理论依据。

IDH1抑制剂IVO的出现为mIDH1 AML患者带来生存期的显著延长和生存质量的显著改善（中位OS高达29.3个月，还可改善生活质量，长期使用感染和肺炎的发生率也较低^[8-9]）。艾伏尼布凭借其独特的作用机制，能有效调节骨髓微环境，改善患者的造血功能，显著降低输血依赖^[10-11]；同时，在长期的临床应用观察中，IVO展现出良好的安全性和耐受性^[8-11]。在未来治疗策略的探索方面，以IVO为基础的多药联合方案展现出巨大的潜力，充分利用不同药物的独特作用机制，实现协同增效，为患者带来更深的缓解，是未来可期的新型探索策略。

参考文献

[1].Qin H,et al.Medicine(Baltimore).2024 Dec 6;103(49):e40565.
[2].Zeidner J,et al.2024 EHA.P541.
[3].吴瑞盈等.中华血液学杂志,2021,42(01):39-44.
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[7].Chin KK,et al.2023 ASH.P1519.
[8].De Botton,et a.Presented at 2023 ASCO. Abstract P142.
[9].Montesinos P,et al. N Engl J Med.2022 Apr 21;386(16):1519-1531.
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[11].Smith BD,et al.2024 ASH.P2855.
[12].Jennifer Marvin-Peek,et al.2024 ASH.Oral 219.
[13].Croden J,et al.2024 ASH.P4271.

专家简历

黎纬明

华中科技大学同济医学院附属协和医院血液科

主任医师副教授硕士生导师白血病亚专科骨干
中国医药教育协会白血病专业委员会常务委员
中国医药教育协会转化医学专业委员会常务委员
湖北省智能医学学会智能血液学专委会主任委员
湖北省抗癌协会血液肿瘤青年委员会副主任委员
湖北省医学生物免疫学会血液专委会慢粒分会主任委员
武汉市质控中心白血病工作组组长
湖北省科普作家协会医学科普创作专委会内科分会主任委员
武汉市和睿慢粒患者帮扶中心医学理事长
主译权威慢粒学术专著：《慢性髓系白血病》
主编慢粒相关患教书籍：《和黎医生一起认识慢粒》
作为注册医师参与格列卫全球患者援助项目(GIPAP)等多项CML相关慈善计划。参与国内外多项慢粒相关临床研究及武汉协和医院国际标准化PCR检测实验室的建立。
先后参与并承担了多项国家及省级科研课题，在《leukemia》、《Haematologica》、《cancer》等国内外专业期刊上发表论文50余篇。参与获得多项省部级科技进步奖。主编或参编多部学术著作。

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