摘要：异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是治疗血液系统疾病的重要手段，但术后贫血是常见的并发症，长期以来缺乏高效、安全的根本性治疗方案。近期，发表在Blood Cancer Journal的一项研究回顾性分析了罗特西普（Luspatercept）在allo-HSCT术后贫血患者中的疗效与安全性，结果显示罗特西普具有起效迅速、疗效确切的优势，红细胞反应率高达81.3%，并可能在一定程度上改善移植后的免疫微环境。
此外，罗特西普的安全性良好，给药方式便捷，相较于传统的红细胞输注，可有效减少患者对输血的依赖，从而缓解医疗资源紧张的问题。基于这一研究成果，【肿瘤资讯】特邀研究通讯作者、河南省肿瘤医院（中国医学科学院肿瘤医院河南医院）周健教授，对allo-HSCT术后贫血的治疗现状、挑战及罗特西普的临床应用价值进行了深入解读。
美国洛杉矶希望城国家医学中心访问学者
河南省生命关怀协会造血干细胞移植与免疫治疗专委会主任委员
河南省临床肿瘤学会血液肿瘤专业委员会副主任委员
中国民族卫生协会培训部特邀专家
河南省医学会血液病学分会青年委员
中华骨髓库河南分库专家委员会委员
河南省医学会血液病学分会造血干细胞移植学组秘书
中国初级卫生保健基金会造血干细胞移植专委会委员
中国血液病专科联盟白血病自体移植协作组成员
河南省研究型医院学会造血干细胞移植专委会常委
河南省生命关怀协会骨髓瘤专业委员会常委
郑州市医学会血液病专业委员会委员
allo-HSCT后贫血的常规治疗方案
及其局限性
周健教授：allo-HSCT后贫血是临床实际治疗中的一个常见现象。临床上，我们往往关注白细胞和血小板的减少更多，而对贫血的重视程度相对不足。这主要是因为allo-HSCT后贫血通常可以通过输注红细胞来缓解，而红细胞寿命很长，使得输注红细胞的频率远远低于输注血小板。长期以来导致allo-HSCT后贫血的管理往往被忽视。实际上，移植后贫血的发生率并不低，特别是近两年来，我们观察到移植后贫血患者的比例有所增加，具体原因尚不明确。与国内多位同行交流后，大家普遍有类似的感受，但目前尚缺乏系统的数据支持。
移植后贫血的类型尚无明确界定，除了移植相关的纯红再生障碍（PRCA）比较明确之外，其他的并无明确的分型，查阅文献后也发现相关资料匮乏。移植相关的PRCA即单纯红细胞系生成低下，而粒细胞和血小板增生正常。其发生率较低，占移植后贫血的比例小于5%，目前移植相关的PRCA可采用的治疗手段包括血浆置换、CD20单抗、替代性输红细胞以及输注间充质干细胞等。而其他类型的贫血，除输血支持治疗外，尚无有效的治疗段。
此外，近两年来血源紧张的问题在全国范围内都较为突出，无论是一线城市还是基层医院都面临供血不足的问题，这导致移植后贫血受到了重视。因此，如何减少对红细胞输注的依赖，寻找更有效的替代治疗方案成为一个值得关注的话题。该背景为红细胞成熟剂罗特西普应用于移植后贫血提供了一种新的可能。在过去血源充足的情况下，大家或许不会考虑替代疗法，但当前的血液供应状况迫使我们不得不探索新的治疗方式，而罗特西普正是在这一背景下受到关注。
罗特西普与传统EPO类药物的作用机制差异
周健教授：罗特西普目前获批的适应症是骨髓增生异常综合征（MDS）相关性贫血。MDS患者的贫血机制与一般贫血不同，主要表现为无效造血，即骨髓中存在大量成熟红系细胞，但这些红细胞无法有效地释放至外周血液。研究发现，这一过程与TGF-β/SMAD2/SMAD3信号通路异常有关，而罗特西普的主要作用机制正是通过调控该信号通路，改善红细胞成熟障碍。
相比之下，传统的EPO类药物主要通过促进红细胞生成来提高血红蛋白水平，但它并不改变骨髓的造血微环境。比如，如果把造血比作农作物生长，EPO类药物相当于增加化肥用量，促进庄稼生长，而罗特西普则是通过优化土壤环境，使已有的作物能够更有效地成熟和产出。
在allo-HSCT后的贫血患者中，我们观察到类似MDS的无效造血现象。尽管骨髓形态学检查可见大量的中、晚幼红系细胞，但外周血红细胞水平仍然很低，仍然贫血，这提示移植后贫血可能与骨髓微环境异常有关，存在无效造血现象。因此，罗特西普的作用机制在移植后贫血的治疗中具有一定的理论依据。
罗特西普的起效时间、
持续时间及红细胞反应率解读
周健教授：我们的临床研究显示，罗特西普的起效速度较快。在部分患者中，使用后24小时即可观察到红细胞和血红蛋白水平的上升，而较慢的患者通常在3至5天内见效。当然，也存在部分患者对治疗无反应。
移植后罗特西普作用的持续时间与其在MDS使用中类似，通常需要每三周补充一次，否则患者可能会再次出现贫血。但值得注意的是，即便重新使用，罗特西普仍然能够有效提升红细胞水平。此外，我们还观察到部分患者在使用罗特西普后，血小板水平也有所提高，这对低血小板患者同样具有一定的临床意义。
移植后贫血涉及复杂的免疫失衡和骨髓微环境异常，而罗特西普可能在一定程度上通过调节免疫，改善骨髓造血微环境来促进红细胞成熟。因此，我们推测其作用机制可能与MDS治疗中的情况类似，但移植后贫血可能涉及更多尚未明确的机制，值得进一步研究。这也是未来国内外学者需要深入探索的课题，我们团队也会在这一方向继续开展研究。
罗特西普的安全性及其临床应用前景
周健教授：从目前的研究来看，罗特西普的安全性非常好，使用方式与G-CSF（升白细胞针）类似，为皮下注射，患者耐受性良好，副作用很小。在我们的研究中，所有接受罗特西普治疗的患者均未出现严重不良反应，且使用方便，患者可以在门诊或基层诊所由医生注射，减少了住院输血的需求，有助于优化医疗资源。
未来，罗特西普的应用仍有许多值得探索的方向。目前，我们是在贫血发生后才开始用于治疗，但是否可以在移植后早期进行预防性使用？这仍是一个开放性问题。此外，现用的剂量参考MDS的治疗标准（1mg/kg），但是否可以适当调整剂量，例如减少至0.8mg/kg，以降低患者的经济负担？这些都需要进一步的临床研究来验证。
此外，罗特西普的使用疗程也是一个值得探讨的问题。部分患者在连续使用3至5次后可以停药，而另一些患者在停药后贫血复发，需长期维持治疗。因此，我们需要更系统地研究使用时机、剂量和疗程，以优化治疗策略。
目前国内多个移植中心也在进行相关研究探索，结果显示罗特西普的有效率普遍在70%~80%之间，说明该疗法被临床移植医生广泛认可。当然，仍有约20~30%的患者对该治疗无反应，因此如何筛选最适合的患者群体，避免不必要的经济负担，也是未来的重要研究方向。
总的来说，罗特西普在移植后贫血治疗中的应用前景广阔，我们期待未来的进一步研究能够优化其临床使用策略，让更多患者从中获益。
研究简介
allo-HSCT是治疗血液系统疾病的重要手段，但术后贫血是常见的并发症。贫血可能由免疫性或非免疫性因素引起，现有治疗手段如糖皮质激素、免疫球蛋白、环磷酰胺等对免疫性贫血虽有效，但可能存在感染等不良并发症。因此，寻找新的、安全有效的贫血治疗方法至关重要。
罗特西普是一种特异性活化素受体融合蛋白，通过调节TGF-β超家族信号通路，促进红细胞晚期分化成熟。目前罗特西普已被FDA批准用于治疗MDS及β-地中海贫血相关的贫血，并在临床试验中显示了对骨髓纤维化相关贫血的疗效。本研究回顾性分析了罗特西普治疗allo-HSCT术后贫血患者的疗效与安全性。
研究纳入16例allo-HSCT术后贫血患者，年龄中位数为29岁（5-65岁），基础疾病包括急性髓系白血病（AML）、重型再生障碍性贫血（SAA）、急性淋巴细胞白血病（ALL）、MDS和T淋巴母细胞白血病（T-LBL）。患者中13例（81.3%）为继发性移植物功能不良（PGF），2例（12.5%）为纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA），1例（6.2%）为原发性PGF。移植供者包括HLA匹配同胞供者（4例）、匹配无关供者（4例）和半相合供者（8例）。
罗特西普治疗的中位起始时间为allo-HSCT术后134.5天（39-543天），中位给药次数为1.5次（1-2次），剂量范围为 0.8-1 mg/kg。研究分析了治疗前后患者血红蛋白、嗜中性粒细胞和血小板水平的变化，并记录不良事件。
研究结果显示：
血红蛋白水平显著提高：罗特西普治疗前后，患者血红蛋白水平从58.9 g/L（43-71 g/L）升至82.9 g/L（55-114 g/L），差异具有统计学意义（p<0.0001）。13例患者（81.3%）对罗特西普治疗有反应，红系反应的中位时间为7天（4-14天）。4例患者（30.8%）在随访期间保持输血独立状态，1例患者因病毒感染导致血红蛋白下降。
粒细胞和血小板变化：治疗后，平均中性粒细胞计数从1.7×10⁹/L（0.35-6.1×10⁹/L）增加到2.2×10⁹/L（0.39-4.76×10⁹/L）（p=0.26）。中位血小板计数从22.5×10⁹/L（3-141×10⁹/L）升至37×10⁹/L（5-178×10⁹/L）（p=0.13）。基线时6例中性粒细胞计数<1×10⁹/L的患者中，有4例达到造血中性粒细胞改善标准；基线时14例血小板计数<100×10⁹/L的患者中，有4例实现造血血小板改善。
骨髓形态学变化：治疗前，6例患者（37.5%）骨髓呈低增生，13例患者有晚幼红细胞比例增加。治疗后，2例患者的晚幼红细胞比例下降，但多染红细胞和晚幼红细胞比例无明显变化。
安全性：研究期间，3例患者出现1级不良反应，包括疲劳（1例）、心悸（1例）和肢体水肿（1例），均在1周内自行缓解。未观察到2-4级严重不良反应，如恶心、头晕、感染等。研究随访中位时间为325天（202-758天），1例患者因肠腺病毒感染合并移植相关血栓性血管病死亡，总体生存率为93.8%。
小 结
罗特西普在allo-HSCT术后贫血患者中具有较好的疗效和安全性，能够有效提高血红蛋白水平，减少输血依赖，且不良反应轻微。本研究结果为罗特西普在HSCT相关贫血中的应用提供了初步证据，但仍需进一步大规模临床研究验证其长期疗效和作用机制。
[1] Xin, X., Zhang, W., Li, Z. et al. Luspatercept for the treatment of anemia in allo-HSCT for patients with hematological diseases. Blood Cancer J. 15, 12 (2025). https://doi.org/10.1038/s41408-025-01218-8
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