在甲状腺癌的治疗领域，分化型甲状腺癌（DTC）患者常常面临局部晚期或转移性疾病的困境，传统治疗手段往往难以奏效。然而，随着分子靶向治疗的不断突破，新兴的治疗策略正在为这部分患者带来新的曙光。本期，烟台山医院隋秀杰教授分享了一例BRAF突变、不可手术甲状腺乳头状癌患者的诊疗经过。该患者初始接受达拉非尼、曲美替尼靶向治疗，疾病稳定（SD），但因经济原因改为口服安罗替尼治疗，3个月后患者便获得部分缓解（PR），且治疗期间安全性良好，未出现严重不良反应。此后，患者接受手术及后续综合治疗，病情持续缓解，长期获益超1年。此外，围绕该病例诊疗经过，特邀烟台山医院修光宏教授进行专业点评。
烟台市烟台山医院放疗一科主治医师
山东省研究型医院协会精准肿瘤学分会立体定向放射治疗委员会委员
山东省研究型医院协会精准肿瘤学分会肺肿瘤学组委员
山东省临床肿瘤学会肿瘤放射治疗专家委员会第一届委员
山东省临床肿瘤学会患者教育专家委员会第一届青年委员会委员
山东省疼痛医学会第一届头颈肿瘤专业委员会委员
山东省疼痛医学会肿瘤精准治疗专业委员会委员
山东省疼痛研究会委员
基本情况：
患者，女，61岁，因“发现颈部肿物9年，确诊甲状腺癌9月余”于2023-10-07首次入院。既往体健，无吸烟、饮酒史，月经史及婚育史无特殊，无遗传病及肿瘤病家族史。
既往史：
患者2014年感冒后发现左颈部出现直径约2cm肿物，质地中等，口服中药治疗，逐渐增大。2022年3月发现右颈部出现直径约2cm的肿物，且逐渐增大，无咽痛，无呼吸困难及声音嘶哑。于2022-12-12入住外院。
入院后查体：
左侧甲状腺可触及大小约5×4cm肿物，右侧甲状腺可触及大小约6×3cm肿物，质韧，边界清，可活动。甲状腺增强CT：甲状腺异常改变并气管变窄、局部管壁可疑增厚，考虑结节性甲状腺肿。胸部CT：双肺多发小结节，考虑良性。
2022-12-13 行双侧甲状腺结节穿刺活检术。病理显示：（左侧甲状腺结节穿刺活检）符合甲状腺乳头状癌；（右侧甲状腺结节穿刺活检）符合甲状腺乳头状癌。外院行MDT讨论：考虑甲状腺癌局晚期病变，肿瘤侵犯气管，左侧动脉可疑侵犯，无法手术治疗，可行甲状腺癌多基因检测，根据基因检测结果指导靶向用药治疗。患者自服中药治疗，肿瘤逐渐增大，进食咸味食物后出现刺激性咳嗽，咳白色粘液，进食时哽噎感。
2023年8月出现活动后胸闷、憋气，咽痛，声音嘶哑，进食哽噎加重。再次就诊于外院，评估无法手术治疗。
2023-10-7首次就诊于烟台山医院。PS评分1分，NRS评分1分。查体：左侧甲状腺可触及大小约6×7cm大小肿物，右侧甲状腺可触及大小约7×9cm肿物，质硬，边界清，活动度差，无压痛。
辅助检查：
血分析、凝血四项、D-二聚体、生化全套未见明显异常。甲功六项：FT3 4.5 pmol/L，FT4 8.8 pmol/L ↓，TSH 40.3 ulU/mL ↑。肿瘤标志物CA199：71.5 U/ml ↑；CA724：10.7 U/ml ↑。
颈部增强CT显示：
甲状腺两侧叶及峡部体积增大，其内密度不均匀减低，增强扫描不均匀强化，病变向气管食管沟延伸，气管受压狭窄，左侧叶与邻近颈动脉鞘分界欠清。双侧颈部多发小淋巴结影，符合甲状腺癌CT表现。
胸部增强CT：
右肺多发实性结节，建议12个月复查；冠状动脉钙化。全腹增强CT：肝多发囊肿；左肾上腺增粗，提示增生；符合多发子宫肌瘤，右侧附件区占位，考虑畸胎瘤。颈部增强MRI：甲状腺明显肿大，气管受压变窄，符合甲状腺癌并双侧颈部淋巴结转移影像表现。颅脑增强MRI未见异常。
诊断：
双侧甲状腺乳头状癌（cT4aN1bM0，III期，AJCC第8版），双侧颈部淋巴结转移
治疗：
经多学科MDT讨论认为目前无法手术切除，可给予全身治疗，行基因检测指导用药。
2023-10-12 PD-L1检测显示PD-L1 263 (+，阳性肿瘤细胞占比约1%)；肿瘤522基因检测显示BRAF变异频率35.67%，MET变异频率1.09%；MSI检测显示MSS；错配修复（MMR）基因检测未检出DNA错配修复相关基因的致病性突变。
2023-10-25 开始口服达拉非尼150 mg bid+曲美替尼2mg qd治疗，同时口服左甲状腺素片补充甲状腺素治疗。患者刺激性咳嗽及胸闷、憋气症状较前缓解，声音嘶哑较前好转，无咽部疼痛，无吞咽困难。
2023-11-20 复查甲状腺功能正常。CA199：79.3 U/ml ↑。颈部增强CT：甲状腺两侧叶及峡部体积略缩小。疗效评估：缩小的SD。
2024-1-26 复查CA199：70 U/ml ↑。颈部CT：双侧甲状腺及颈部多发淋巴结肿大，较前相仿。疗效评估SD。患者因经济原因拒绝继续口服达拉非尼+曲美替尼靶向治疗。
2024-1-27开始口服安罗替尼10mg qd d1-14 q21d治疗，继续左甲状腺素片治疗。
2024-2-18复查CA199 21.1U/ml，正常。颈部CT：双侧甲状腺及颈部肿大淋巴结较前略缩小。疗效评估：缩小的SD。治疗期间安全性良好，仅发生高血压1级、手足综合征1级。
2024-4-7复查颈部CT：甲状腺两侧叶及峡部体积略缩小，气管受压狭窄较前略减轻，双侧颈部多发淋巴结影，部分较前略缩小。疗效评估：PR。
2024-6-11复查CA199 16.9U/ml，偶有刺激性咳嗽，轻度声音嘶哑。颈部CT：甲状腺两侧叶及峡部体积较前变化不大，气管受压狭窄较前略减轻，双侧颈部多发淋巴结影，部分较前略缩小。疗效评估：PR。
2024-7-11复查CT较前变化不大。经多学科MDT讨论后认为可行手术治疗。
2024-7-13行单侧甲状腺切除伴峡部和其他叶部分切除术。术中见双侧甲状腺弥漫硬化肿大，与周围组织粘连紧密，取少许组织送快速病理示（右甲状腺肿物）符合甲状腺乳头状癌，可见局部气管软化，右侧颈内及颈总动脉局部粘连。将右侧甲状腺及峡部完整切除，将左侧甲状腺靠近气管侧给予切除，缓解气管压迫症状。术后病理：（右甲状腺肿物）符合甲状腺乳头状癌，送检碎组织总大小2.4×1.5×1cm。免疫组化：CK19(+)，CD56(-)，BRAF V600E-auto(+)。（左侧甲状腺肿物）送检纤维服脂肪及少许横纹肌组织，未见癌。（右侧甲状腺残余腺叶）甲状腺乳头状癌，肿物大小约3.5×3×1.9cm，周边见部分甲状腺及纤维脂肪横纹肌组织。免疫组化：MC(+)，Galectin-3(部分+)，CK19(+)，CD56(-)，BRAF V600E-auto (+)。术后声音嘶哑及咳嗽症状缓解，一般状况良好。继续口服安罗替尼治疗。
2024-10-20入住外院。2024-10-21行甲状腺增强CT：甲状腺左叶体积明显增大，左叶内见多发不规则/类圆形低密度区，内密度不均匀，边缘不清，大小难以测量，相邻结构明显受压变形、移位，影像诊断甲状腺左叶、占位；颈部多发小、稍大淋巴结，大者位于右侧I区，短径约0.8cm，部分淋巴结强化欠均匀，转移待排。
2024-10-22行放射性粒子置入放射治疗+软组织活检术。术后病理：（甲状腺穿刺）结合免疫组化结果符合甲状腺乳头状癌。免疫组化：CK19(+)，TPO(-)，Galectin-3(+)，CD56(-)，cyclinD1 (+)，Ki-67(+1%)。术后甲状腺CT检查显示：甲状腺左侧叶粒子植入术后，较2024-10-20 CT病灶范围略变小；左侧胸锁乳突肌肿胀、积气，较前新发；颈部多发小、稍大淋巴结，部分转移待排，较前相仿，建议复查。术后规律口服“安罗替尼”及“优甲乐75ug qd”。
2025-2-4颈部CT检查：甲状腺左叶体积明显增大，轮廓不规则，内见多发密度不均结节、团块影，边缘不清，部分伴点状、斑块状钙化，并见多发粒子状极高密度影；左叶病变区最大截面约4.5×3.6cm；相邻组织结构明显受压变形、移位。影像诊断：甲状腺右叶切除术后，左叶肿块粒子植入术后，较2024-10-21 CT病灶范围略变小；双侧颈部多发小、稍大淋巴结显示，较前无明显变化。疗效评估：SD。
2025-2-7行碘131清甲兼顾辅助治疗，口服泼尼松片预防颈部放射性炎症，口服优甲乐行甲状腺替代及TSH抑制治疗。术后继续口服安罗替尼治疗。
专家点评
烟台山医院放疗一科主任，主任医师
山东省生物医学工程学会肿瘤免疫治疗专业委员会副主任委员
山东省疼痛研究会第一届肿瘤精准治疗专业委员会常务委员
山东省临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会第一届委员常务委员
山东省抗癌协会放射肿瘤学分会第四届委员会委员
山东省抗癌协会肺癌分会第四届委员委员
烟台市医学会放射肿瘤科第一届专业委员会副主任委员
烟台市医学会多学科诊疗学组第一届专业委员会副主任委员
烟台市中西医结合学会副主任委员
胶东肿瘤联盟 常务理事
烟台市抗癌协会第五届理事会理事
甲状腺癌是我国常见的恶性肿瘤，根据病理形态可分为甲状腺乳头状癌（PTC）、甲状腺滤泡状癌（FTC）、甲状腺髓样癌（MTC）和未分化甲状腺癌（ATC），其中FTC和PTC合称为分化型甲状腺癌（DTC），占甲状腺癌的90%以上。对于分化型甲状腺癌，治疗以外科治疗为主，辅以术后内分泌治疗、放射性核素治疗，通常预后较好。然而，仍有部分患者因肿瘤局部晚期或远处转移而失去手术机会，给治疗带来了巨大挑战。
近年来，随着分子病理学研究的深入，靶向治疗为局部晚期或转移性甲状腺癌患者带来了新的治疗手段。安罗替尼是我国自主研发的小分子口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可选择性抑制VEGFR-2/3、FGFR1-4、PDGFR-α/β、c-KIT和RET。II期ALTER-01032研究显示，安罗替尼治疗局晚期或转移性分化型甲状腺癌患者中位无进展生存期（PFS）显著延长，达40.54个月（安慰剂组8.38个月），疾病进展或死亡风险降低79%（HR 0.21，95%CI 0.12-0.37），且安全性良好。基于该研究结果，安罗替尼于2022年获NMPA批准上市，为甲状腺癌患者带来新的治疗选择[1]。另外，单臂II期临床研究显示，安罗替尼新辅助治疗局部晚期甲状腺癌ORR达76.9%，R0/1切除率达72.7%[2]。基于在临床研究中的卓越表现，“局部进展期甲状腺癌新辅助治疗中国专家共识（2023版）”亦将安罗替尼纳入推荐[3]。
该病例为III期不可手术甲状腺乳头状癌患者，存在BRAF实变，初始接受口服达拉非尼、曲美替尼靶向治疗3月，疾病稳定，后因经济原因改为安罗替尼。在安罗替尼治疗3个月后，患者即获得部分缓解（PR），且治疗期间安全性良好，仅发生高血压1级、手足综合征1级。此后，在安罗替尼术后持续治疗的基础上，患者接受单侧甲状腺切除及峡部切除术及碘125粒子置入及碘131治疗，持续缓解，状况良好，未因不良反应影响给药，保障了患者的抗肿瘤疗效以及生活质量。有力证实了安罗替尼在甲状腺癌中的良好的疗效和安全性。未来，随着更多临床研究的开展和数据积累，安罗替尼有望在甲状腺癌治疗中发挥更大的作用，为患者带来更多长期获益。
1. 赵柳燕,宋守君,薛海波.酪氨酸激酶抑制剂治疗中国甲状腺癌患者的研究进展[J].中国新药与临床杂志, 2023, 42(2):109-113.
2. Huang NS, Wei WJ, Xiang J, et al. The Efficacy and Safety of Anlotinib in Neoadjuvant Treatment of Locally Advanced Thyroid Cancer: A Single-Arm Phase II Clinical Trial. Thyroid. 2021 Dec;31(12):1808-1813.
3. 中国医师协会外科医师分会甲状腺外科医师委员会，中国研究型医院学会甲状腺疾病专业委员会，中国医疗保健国际交流促进会普通外科学分会，等. 局部进展期甲状腺癌新辅助治疗中国专家共识（2023版）[J]. 中国实用外科杂志,2023,43(8):841-848.
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