本期精选5篇在2025年2月份发表的结直肠癌领域文献，部分研究邀请到山东第一医科大学附属肿瘤医院的李明焕教授进行深入解读。
专家介绍
山东第一医科大学附属肿瘤医院 腹部放疗二病区主任
齐鲁卫生与健康领军人才
中国抗癌协会放射肿瘤学青年委员
山东省抗癌协会放射肿瘤分会常委
山东省医学会泌尿男生殖系肿瘤MDT组副主委
山东省临床肿瘤学会前列腺癌专委会副主委
山东省免疫学会微生态免疫专委会副主委
山东省医师协会放疗专业委员
肝转移灶无法预测错配修复功能完整转移性结直肠癌患者一线接受FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗治疗基础上加用阿替利珠单抗的耐药性：AtezoTRIBE研究的二次分析[1]
肝转移灶（LMs）与含免疫检查点抑制剂（ICI）疗法的疗效欠佳相关。在AtezoTRIBE试验中，免疫评分-免疫检查点（immunoscore-IC）是错配修复功能完整（pMMR）的转移性结直肠癌（mCRC）从阿替利珠单抗治疗中获益的预测指标。
本研究从AtezoTRIBE研究的pMMR患者中探索了LMs与免疫相关生物标志物及治疗结局之间的关系，以及immunoscore-IC在LMs患者中的预测作用。
在202例pMMR mCRC中，151例（75%）存在LMs。LMs组和非LMs组之间未观察到其他免疫相关特征方面的差异，除LMs组中肿瘤浸润淋巴细胞高表达肿瘤的发生率较低（33% vs. 52%，P=0.03）。在LMs患者中观察到更差的结局 [无进展生存期（PFS），P=0.002；总生存期（OS），P=0.011]（图1），在多变量模型中观察到类似结局。就PFS（Pint = 0.990）和OS（Pint = 0.800）而言，FOLFOXIRI/贝伐珠单抗方案基础上联合阿替利珠单抗的疗效与LMs无关。在伴有LMs的pMMR mCRC患者中，高immunoscore-IC患者可从阿替利珠单抗治疗中获益，低immunoscore-IC的患者中未观察到类似现象，尽管交互作用无统计学意义（PFS和OS的Pint分别为0.166和0.473）（图2）。
在pMMR mCRC中，LMs与预后不良相关，其无法预测在FOLFOXIRI/贝伐珠单抗方案基础上加用阿替利珠单抗是否会产生耐药。immunoscore-IC似乎在LMs患者中仍具备预测作用。
接受免疫治疗的林奇综合征与非林奇综合征相关微卫星不稳定性结直肠癌患者的生存预后比较[2]
错配修复（MMR）基因（如 MLH1、MSH2、MSH6及PMS2）的改变可导致高度微卫星不稳定（MSI-H）肿瘤发生。这类突变可能是遗传性的，如林奇综合征（LS），也可能是新发生的。尽管与化疗相比， ICI可提高MSI-H结直肠癌（CRC）的生存率，但目前比较种系MMR突变与体细胞MMR突变治疗结局的数据有限。
此项回顾性研究纳入了2008年至2023年间来自梅奥诊所（亚利桑那州、明尼苏达州、佛罗里达州）的患者。共对 81 份病历进行了审查。18例LS和63例非LS dMMR或MSI-H CRC患者被纳入分析。
65% LS和 94% 非LS接受帕博利珠单抗治疗，中位治疗时间分别为 11.7 个月和 8.8 个月。所有分期患者中位OS为82个月。分别根据 II 期、III 期和 IV 期进行分析时，未观察到LS和非LS在OS方面存在差异（图3）。在 IV 期患者中，与 BRAF 野生型相比，BRAF V600E 突变与更差的总生存期相关[风险比（HR）2.69；95% CI 1.03~7.01，P=0.043]。如表1所示，中位OS分别为19个月和113个月，中位PFS分别为12个月和95个月。
对于接受ICI治疗的MSI-H CRC患者，无论MMR突变是种系突变还是体细胞突变，治疗结局相似。然而，BRAF V600E 突变与更差的预后相关。
李明焕教授：BRAF突变同时合并dMMR/MSI-H状态定义了一种罕见（约2%）的mCRC亚型，该亚型具有独特的临床和病理特征，主要表现为右半结肠受累、散发性dMMR/MSI-H以及老年患者多见。既往综合分析研究显示，与散发性MSI-H/dMMR患者相比，LS患者接受免疫治疗的预后较好，而BRAF V600E突变并不影响接受免疫治疗患者的预后。
在临床疗效方面，KEYNOTE-177研究共纳入307例患者，其中77例（25%）确诊为BRAF V600E突变患者，帕博利珠单抗组34例，对照组43例。研究结果显示，BRAF突变型患者（HR=0.48；95% CI：0.27~0.86）和野生型患者（HR=0.50；95% CI：0.31~0.80）从免疫治疗中获得的PFS益处相当。最终的OS分析也表明，BRAF V600E突变型和野生型患者从免疫治疗中的获益相似（P=0.81）。此外，在III期CheckMate 8HW研究中，双免治疗组和化疗组BRAF V600E突变患者分别为52例（26%）和24例（24%），BRAF突变亚组分析证实了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的显著有效性。亚组分析结果显示，在具有BRAF突变的患者中，双免方案HR达0.37；而在RAS/BRAF 野生型人群中，双免方案HR达0.08，这提示RAS/BRAF 野生型人群似乎从双免治疗中获益更大。
值得注意的是，本研究样本量较小，对于BRAF突变的MSI-H CRC患者， 其预后可能与疾病分期、肿瘤负荷、单免治疗与双免治疗的选择，甚至性别等因素有关。 因此，仍需开展更大样本量的研究或进行荟萃分析，以进一步明确其预后特征。
微卫星高度不稳定和BRAF V600E突变型转移性结直肠癌患者接受免疫检查点抑制剂治疗的性别与预后[3]
ICIs是dMMR/ MSI-H mCRC治疗的金标准。然而，相当一部分患者在治疗过程中会出现耐药现象，这限制了ICIs的长期疗效。因此，识别和明确决定治疗反应的关键因素对于优化治疗策略和改善患者预后具有至关重要的意义。近年来，越来越多的证据表明，性别可能在抗肿瘤治疗的敏感性方面发挥重要作用。然而，目前在MSI-H结直肠癌（CRC）患者中，针对性别与免疫治疗反应相关性的研究数据仍然匮乏。
在一项包括624例接受ICIs治疗的MSI-H mCRC患者的真实世界队列研究中，研究者探索了性别因素对患者治疗结局的总体影响，以及性别在基于RAS/BRAF突变状态或不同治疗类型[PD-(L)1 +/- CTLA-4抑制剂]情况下的具体的影响。此外，研究者在另外两个未经ICIs治疗的早期或晚期MSI-H CRC队列中进一步研究了上述关联。最终，研究者分析了两个公开的微阵列和RNA测序数据集，这些数据集分别来源于非转移性和转移性MSI-H结直肠癌患者。通过这些分析，研究者从转化医学的角度深入探究了性别、BRAF状态与肿瘤免疫微环境及免疫检查点抑制剂疗效之间的潜在联系。
在总体人群以及BRAF野生型亚组中，未观察到女性与男性之间在治疗结局上存在显著差异。然而，在BRAF突变亚组中，男性患者的预后显著较差，具体表现为较短的PFS和OS（图4）。
在多变量分析模型中，男性患者的PFS的HR为1.79（95% CI：1.13~2.83，P=0.014），OS的HR为2.33（95% CI：1.36~3.98，P=0.002）。在接受PD-(L)1单药治疗的男性患者中，预后尤为不佳，其3年PFS率和3年OS率分别为23.9%和41.8%。然而，联合应用抗CTLA-4药物可显著改善这一较差的预后趋势（图5）。此外，研究还发现，女性患者发生任何级别免疫相关不良事件的频率显著高于男性患者。
相反，在未接受ICIs治疗的MSI-H mCRC的独立队列中，性别并未显示出预后价值。进一步的探索性转录组分析表明，在BRAF突变/MSI-H mCRC男性患者中，其肿瘤特征表现为雄激素受体信号通路的显著富集，以及免疫微环境的耗竭状态,具体表现为肿瘤组织中记忆B细胞、活化的自然杀伤细胞和活化的髓系树突状细胞数量的显著减少。这些发现提示，性别与BRAF突变状态可能通过影响肿瘤免疫微环境，进而影响免疫治疗的疗效。
总体而言，本研究结果表明，性别与 BRAF 突变状态之间存在复杂的相互作用，这种相互作用可能会调节ICIs在MSI-H mCRC患者中的活性，并为制定新的个性化治疗策略铺平了道路。
李明焕教授：dMMR/ MSI-H mCRC对ICIs敏感，但部分患者表现出原发性或获得性耐药性。在其他瘤种中，性别已被证实可能是影响免疫治疗反应的因素之一。 本研究结果提示，在BRAF突变的dMMR/MSI-H mCRC患者中，男性与较差的预后相关，尤其是在接受抗PD-1单药治疗时，这种差异更为明显。此外，有研究在BRAF突变的MSI-H mCRC男性中观察到，雄激素受体特征显著富集，并且呈现出免疫耗竭的微环境特征。
基础研究已证实，性激素具有免疫调节特性。雄激素可通过多种机制促进免疫抑制，包括阻断T细胞分化为辅助性T细胞（Th）1和Th17细胞，促进调节性T细胞的扩增，抑制树突状细胞（DCs）的抗原呈递功能，以及抑制自然杀伤（NK）细胞的细胞毒性活性。此外，雄激素受体（AR）信号通路已被证明可通过抑制IFN-γ驱动的T细胞耗竭来抑制免疫检查点抑制剂在小鼠前列腺癌模型中的疗效。
越来越多的研究结果提示我们，性别因素可能在免疫治疗反应中发挥重要作用。未来的研究和临床实践可能需要考虑以性别为导向的个体化免疫治疗策略。例如，对于BRAF V600E突变的患者，选择性地联合应用免疫治疗或结合激素治疗，可能有助于优化治疗效果。这种个体化治疗策略的探索，有望为BRAF V600E突变的mCRC患者提供更精准、更有效的治疗选择。
基线液体活检与转移性结直肠癌组织学参数的相关性：随机 FIRE-4（AIO-KRK-0114）研究结果[4]
FIRE-4研究是一项III期、多中心、随机对照研究，共纳入672例未经系统治疗的RAS野生型（wt）mCRC患者。在首次随机分组后，患者被分为两组：一组接受FOLFIRI联合西妥昔单抗作为一线治疗直至疾病进展；另一组接受FOLFIRI联合西妥昔单抗诱导治疗8至12个周期后，转为5-FU/FA或卡培他滨联合贝伐珠单抗的换药维持治疗。
在研究的基线以及治疗期间，研究者采集了患者的液体活检样本。利用经过体外诊断认证的ONCOBEAM RAS检测程序（Sysmex Inostics）以及数字液滴聚合酶链反应技术（ddPCR），分析样本中的RAS和BRAF V600E突变状态，旨在探索液体活检（LB）检测RAS和BRAF与组织分析的相关性。
在540例可评估基线液体活检的患者中，70例（13%）为RAS突变型（RASmut），38例（7%）为BRAF V600E突变型。如图6所示，与RASwt患者相比，RASmut患者的生存期显著更短（PFS：9.0个月对比11.5个月；P<0.001；HR 1.66；OS：22.1个月对比33.6个月；P<0.001；HR 1.85）。与持续西妥昔单抗治疗组相比，换药维持治疗组的RAS突变型患者在数值上显示出一定的获益趋势（PFS：10.1个月对比6.4个月；HR 0.82；OS：24.9个月对比16.3个月；HR 0.57）。液体活检中检测到BRAF V600E突变的患者预后较差（PFS：5.4个月；OS：12.0个月）。此外，基于液体活检的系列分析显示，在疾病进展时从RAS野生型转化为RAS突变型的比例，持续西妥昔单抗治疗组显著高于换药维持治疗组。
LB能够检测出在组织检测中判定为RASwt的患者中潜在的RAS和BRAF突变。这些患者的临床结局特征与组织检测中明确存在RAS和BRAF突变的患者相一致。因此，该研究结果证实了在治疗开始前进行的基线液体活检具有高度的临床相关性，能够为临床决策提供重要参考。
李明焕教授：高灵敏度的细胞游离DNA（cfDNA）检测技术显著提升了从肿瘤患者血液中检测基因突变的精准度。在结直肠癌（CRC）中，基线液体活检与基于组织的RAS突变分析的一致性较高，约为90%。一项针对2700多对原发性和转移性标本进行的大规模荟萃分析研究显示，在转移性结直肠癌（mCRC）中，KRAS外显子2突变的不一致率约为10%。尽管液体活检尚未纳入常规诊断流程，但在覆盖肿瘤异质性及肿瘤演变方面具有独特优势。本研究显示，在基线时通过液体活检检测到13%的患者存在RAS突变，这些患者的生存率明显低于RAS野生型患者。而早期改用5-FU联合贝伐珠单抗治疗可为这部分突变患者带来益处，这提示了液体活检在临床应用中的实用性和可行性。在基线时进行液体活检，并在治疗期间进行动态监测，可能为mCRC的治疗提供有力保障。
综上所述，液体活检在mCRC患者的组织检测中发挥着重要的补充作用。液体活检与肿瘤组织不一致的发现，以及治疗期间RAS突变状态的变化，可能有助于指导临床治疗选择。
循环肿瘤DNA与免疫评分联合分析在Ⅲ期结肠癌患者中的应用：PRODIGE-GERCOR IDEA-France /HORG-IDEA-Greece研究的事后分析[5]
免疫评分（IS）和循环肿瘤DNA（ctDNA）是两种新兴的生物标志物技术，有望改善III期结肠癌（CC）患者的预后，并为其提供个性化的辅助治疗方案。术后ctDNA检测已被用于预测疾病复发，但目前仅在随访时间有限的队列研究中进行了评估，且仅能部分反映长期疾病复发的情况。此外，ctDNA主要反映活性肿瘤细胞的存在，而不包含肿瘤微环境的相关信息。IDEA-France和IDEA-Greece试验是两项多中心、双臂、开放标签、随机III期试验，本研究分析了在IDEA-France和HORG试验中，这两种生物标志物的预后价值。
血浆样本在手术后辅助化疗前采集，ctDNA分析采用临床验证的、个性化的、基于肿瘤信息的16-plex蛋白链反应法进行检测。利用ctDNA、IS以及包括治疗持续时间和疾病风险组别在内的其他参数，对复发时间（TTR；未因CC复发或死亡的患者）和OS进行了多变量分析。
在554例有ctDNA结果的患者中，445例为ctDNA阴性（80.3%），109例为ctDNA阳性（19.7%）；基线特征分析显示，ctDNA阳性患者中，T4/N2和静脉栓塞/淋巴管侵犯/神经外膜侵犯+较多。T4/N2分期以及静脉栓塞/淋巴管侵犯/神经周围侵犯的比例更高。中位随访时间为6.7年。结果显示（图7），ctDNA阳性患者的2年TTR率为43.5%（95% CI, 34.1%~52.6%），而ctDNA阴性患者的2年TTR率为88.1%（95% CI, 84.7%~90.8%）（P<0.0001）。
ctDNA被证实是TTR[调整后风险比（adjHR），5.21 （95% CI，3.59~7.58）；P<0.001]和OS[adjHR，4.84 （95% CI，3.40~6.89）；P<0.001]的独立预后标志物。无论患者疾病分期、治疗持续时间和 IS 结果如何，ctDNA 始终是最重要的预后因素。此外，IS对ctDNA阳性患者无预后作用，但对ctDNA阴性患者仍是重要的预后工具。
在本项针对III期CC患者术后辅助治疗的两项试验进行的合并分析中，19.7%的患者在术后可检测到ctDNA，且ctDNA被证实是主要的独立预后生物标志物。在剩余80.3%的ctDNA阴性患者中，免疫评分可能提供额外的预后价值。本项研究的中位随访时间超过80个月，能够全面评估疾病复发情况。研究结果表明，ctDNA是一个独立的预后指标，有助于确定低风险III期患者的辅助治疗持续时间。同时，通过免疫评分对肿瘤免疫浸润状态进行评估，可为ctDNA阴性患者提供额外的预后信息。
本期关键信息总结
1. AtezoTRIBE研究的二次分析结果提示，在pMMR mCRC患者中，肝转移与预后不良相关，但无法预测阿替珠单抗联合FOLFOXIRI/贝伐珠单抗的疗效。然而免疫评分在肝转移患者中仍具有预测价值，为精准免疫治疗提供了重要依据。
2. 一项来自Mayo的回顾性研究分析了 81 例MSI-H肠癌患者的数据，结果显示林奇综合征和非林奇综合征在接受ICI治疗时的预后相似，但BRAF V600E突变患者预后显著更差。
3. 一项真实世界研究评估了性别对患者预后的影响，并根据 RAS/BRAF 突变状态或 ICI 药物类型进行了分层分析，结果显示性别和BRAF 突变状态存在复杂的交互作用，可能影响 ICI 的治疗疗效。
4. 随机、III期FIRE-4研究揭示液体活检能够在组织检测为RAS野生型的患者中检测到RAS和 BRAF突变，这类患者显示出与组织检测为RAS/BRAF突变患者一致的预后特征，证实了基线进行液体活检的高度临床相关性。
5.PRODIGE-GERCOR IDEA-France /HORG-IDEA-Greece研究的事后分析显示，ctDNA是一个独立的预后指标，能够帮助确定低风险III期患者的治疗时间。此外，通过IS对肿瘤免疫浸润进行评估，可为ctDNA 阴性患者增加额外的预后信息。
1、C Antoniotti, et al. Liver metastases do not predict resistance to the addition of atezolizumab to first-line FOLFOXIRI plus bevacizumab in proficient MMR metastatic colorectal cancer: a secondary analysis of the AtezoTRIBE study. (IF: 7.1). ESMO Open. 2025 Feb;10(2):104135.
2、Cody Eslinger, et al. Comparison of survival outcomes for patients with Lynch vs non-Lynch syndrome and microsatellite unstable colorectal cancer treated with immunotherapy. Cancer. 2025 Feb 15;131(4):e35756.
3、Vincenzo Nasca, et al. Sex and outcomes of patients with microsatellite instability-high and BRAF V600E mutated metastatic colorectal cancer receiving immune checkpoint inhibitors. J Immunother Cancer. 2025 Feb 10;13(2):e010598.
4、Sebastian Stintzing, et al. Baseline Liquid Biopsy in Relation to Tissue-Based Parameters in Metastatic Colorectal Cancer: Results From the Randomized FIRE-4 (AIO-KRK-0114) Study. J Clin Oncol. 2025 Feb 4:JCO2401174.
5、Taieb J, et al. Combined Analyses of Circulating Tumor DNA and Immunoscore in Patients With Stage III Colon Cancer: A Post Hoc Analysis of the PRODIGE-GERCOR IDEA-France/HORG-IDEA-Greece Trials. J Clin Oncol. 2025 Feb 4:JCO2400648.
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