乳腺癌，作为全球女性中最常见的恶性肿瘤，对女性健康构成了严重威胁。在这其中，约70%的乳腺癌患者被确诊为激素受体阳性（HR+）且人表皮生长因子受体2阴性（HER-2-）。近年来，细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂的出现，为HR+/HER-2-乳腺癌患者的临床治疗带来了革命性的转变。值得注意的是，绝经前乳腺癌患者的比例持续攀升，有数据显示，乳腺癌患者中≤40岁的比例从2015年的17.7%，到2021年增长到了22.3%，这一现象已成为研究和关注的焦点[1-3]。本期河北医科大学第一医院肿瘤四科郭英教授分享了一例43岁绝经前的晚期Luminal B型乳腺癌患者的诊疗经过，展示了依据循证医学证据制定治疗方案的显著疗效，以期为更多晚期乳腺癌患者的治疗提供参考范例，并特邀吕雅蕾教授对该病例的诊疗进行专业点评。
河北医科大学第一医院肿瘤四科副主任
澳大利亚Centenary Institute访问学者
中国妇幼健康研究会乳腺癌防治研究专业委员会委员
中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会委员
全国乳腺癌防治协作组委员
河北省抗癌协会肿瘤内科专业委员会常务委员
河北省女医师协会乳腺疾病专业委员会常务委员
河北省临床肿瘤学会肺癌专家委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会肿瘤膳食营养专家协作组委员
河北省健康服务业协会肿瘤早诊早治分会第一届分会委员
河北省预防医学会肺结节及气管疾病专业委员会委员
河北省急救医学会第二届肿瘤专业委员会委员
第二届省女医师协会肺癌专委会委员
河北省中西医结合学会第一届肠道健康专业委员会委员
病例介绍
基本信息：患者女，43岁。
病史：2022年自查时发现左乳外上象限肿物，约“花生”大小，无乳房疼痛不适，无乳头凹陷及溢液，局部皮肤无红肿，无外伤史，无发热、寒战等不适，患者未予重视，未行诊治。2023年患者自觉左乳肿物逐渐增大，自行外用“消结膏”治疗，自诉肿物较前略减小。
辅助检查：
● 2023年12月20日，外院双乳彩超显示左乳腺低回声结节（左下象限）（BI-RADS 4c类），左乳腺多发结节（BI-RADS 4a类），左侧腋下低回声:考虑异常淋巴结。右侧腋下多发淋巴结，部分肿大。
● 2024年1月9日，我院超声显示左乳外象限低回声肿物（BI-RADS 5类，123.3×45.0 mm）；左乳余低回声（BI-RADS 4c类，大者约22.4×16.1 mm）。左侧腋窝多发异常肿大淋巴结（大者约20.8×11.0 mm）；左侧锁骨上多发异常肿大淋巴结（较大者8.2×6.2 mm）；左内乳区低回声结节---不除外肿大淋巴结（9.4×4.4 mm）。行左乳肿物、左侧腋窝、左侧锁骨上淋巴结穿刺活检术。
图 2024年1月9日超声--乳腺原发灶
图 2024年1月9日超声--内乳淋巴结
图 2024年1月9日超声--锁骨上下淋巴结
● 2024年1月10日，全身骨显像显示左胸部显像剂分布增浓，结合病史考虑左乳占位所致；右侧第8后肋、剑突、腰5椎体异常显像剂浓聚，考虑转移瘤；右11后肋及颅骨异常显像剂增浓，建议密切随诊；部分胸椎退行性变。
图 2024年1月10日全身骨显像
● 2024年1月12日，颅脑CT平扫未见异常。
● 2024年1月13日，胸部X线显示两肺纹理增多。
● 2024年1月13日穿刺病理:（左乳外象限肿物）纤维组织中可见癌浸润，结合免疫组化符合浸润性导管癌。ER(强阳性90%+) , PR(强阳性90%+) , HER-2(1+) , E-cadherin(膜+) , P120(+) , 34βE12(-) , CgA(-) , Syn(-) , CD56(-) , CK(+) , Calponin(-) , SMA(-) , CK5/6(-) , P53(-) , Ki-67(热区约30%+)。（左侧腋窝淋巴结穿刺）纤维组织中可见癌浸润。（左锁骨上淋巴结穿刺）纤维组织中可见癌浸润。根据穿刺病理结果，考虑浸润性导管癌。
2024年1月11日左锁骨上淋巴结穿刺病理显示纤维组织中可见癌浸润。
图 2024年1月11日左锁骨上淋巴结穿刺病理
2024年1月11日左腋窝淋巴结穿刺病理显示纤维组织中可见癌浸润。
图 2024年1月11日左腋窝淋巴结穿刺病理
2024年1月13日左乳肿物穿刺病理显示纤维组织中可见癌浸润。
图 2024年1月13日左乳肿物穿刺病理
诊断与鉴别诊断：结合症状、体征、病史、影像学检查和术后病理，明确诊断为左乳浸润性导管癌，cT4N3M1，Ⅳ期，Luminal B型（HER-2阴性）淋巴结继发恶性肿瘤，骨继发恶性肿瘤。病理诊断明确⽆需鉴别。
治疗：患者接受了内分泌治疗为主的治疗方案，即OFS+AIs+CDK4/6i+RANKLi。具体方案为戈舍瑞林 3.6 mg 皮下注射 + 依西美坦 25 mg 口服 qd+瑞波西利 600 mg 口服 d1-21 q28d，地舒单抗 120 mg，1次/28天 预防骨相关事件发生。
2024年3月5日第1次疗效评价：PR。
B超显示左乳外象限低回声肿物（BI-RADS 6类，80.4×41.5 mm）；左乳余低回声（BI-RADS 4c类，较大者22.2×10.1 mm）；左侧腋窝多发异常肿大淋巴结（较大者22.2×14.4 mm）。
图患者治疗后第1次疗效评价--B超
胸部增强CT显示左侧乳腺占位性病变(3.08×4.44 cm)，考虑恶性肿瘤性病变；左侧乳腺病变外缘及左侧腋窝肿大淋巴结(大者短径约2.82 cm)，考虑转移瘤。
图 患者治疗后第1次疗效评价--胸部增强CT
乳腺癌四项肿瘤标志物：CA153 46.1IU/ml。
图 患者治疗后第1次疗效评价--肿瘤标志物
2024年6月10日第2次疗效评价：PR。
B超显示左乳外象限低回声肿物（BI-RADS 6类，73.3×19.3 mm）；左乳余低回声（BI-RADS 4c类，较大者17.0×7.2 mm）；左侧腋窝多发异常肿大淋巴结（大者约8.3×6.5 mm）。
图 患者治疗后第2次疗效评价--B超
胸部增强CT显示左侧乳腺占位性病变(3.08×2.36 cm)，考虑恶性肿瘤性病变，较前稍减小；左侧乳腺病变外缘左侧腋窝肿大淋巴结(大者短径约1.4 cm)，考虑转移瘤，较前减小。
图 患者治疗后第2次疗效评价--胸部增强CT
乳腺癌四项肿标：均至正常。
图 患者治疗后第2次疗效评价--肿瘤标志物
2024年9月10日第3次疗效评价：PR。
B超显示左乳外象限低回声肿物（BI-RADS 6类，71×19.5 mm）；左乳余低回声（BI-RADS 4c类，17.0×7.2 mm）； 左侧腋窝未见明显异常淋巴结回声。
图 患者治疗后第3次疗效评价--B超
胸部增强CT显示左侧乳腺占位性病变(4.42×2.72 cm)，考虑恶性肿瘤性病变，较前范围增大；左侧乳腺病变外缘及左侧腋窝肿大淋巴结(大者短径约1.3 cm)，考虑转移瘤，较前稍减小。
图 患者治疗后第3次疗效评价--胸部增强CT
乳腺癌四项肿标：均为正常。
图 患者治疗后第3次疗效评价--肿瘤标志物
截至⽬前，患者的PFS已超过12个⽉，其疾病状态目前维持PR状态。
专家点评
特别值得注意的是，HR+/HER2-晚期这类乳腺癌表达雌激素受体（ER）和/或孕激素受体（PR），其肿瘤的发生和发展通常依赖于ER信号通路的激活[3]。因此，针对ER活性的内分泌疗法一直是HR+晚期乳腺癌患者治疗的核心策略。然而，内分泌疗法耐药性的出现严重限制了治疗方案的有效性，这促使医学界迫切需要探索能够延长或恢复内分泌敏感性的新治疗方法。研究表明，HR+乳腺癌常常表现出CDK4/6的过表达以及细胞周期蛋白D1的扩增，这两者均被认为是导致内分泌治疗耐药的关键因素。鉴于这一发现，CDK4/6通路已被广泛确认为HR+乳腺癌潜在的重要治疗靶点。当前，内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂的新疗法为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者开启了治疗的新纪元，这一创新疗法有望克服内分泌治疗的耐药性，为患者提供更有效的治疗选择[4]。
瑞波西利作为一种CDK4/6小分子抑制剂，是国内首个被批准用于绝经前、围绝经期乳腺癌患者初始治疗的CDK4/6抑制剂。MONALEESA-7研究是CDK4/6抑制剂中唯一完全针对绝经前HR+/HER-2-晚期乳腺癌患者做出探索的大型Ⅲ期临床研究,评估了瑞波西利联合他莫昔芬或非甾体芳香化酶抑制剂的疗效。该研究包括672例患者，主要终点同样为无进展生存期（PFS），次要终点包括总体生存期（OS），客观缓解率（ORR），临床获益率（CBR），健康相关的生活质量（HRQOL）和安全性等。结果显示，瑞波西利组的中位PFS为23.8个月，而安慰剂组为13.0个月［HＲ: 0.55; 95% CI: 0.44-0.69］，ORR在瑞波西利组为41%，安慰剂组为30%。此外，瑞波西利组相比安慰剂组显著延长患者的中位OS，死亡风险降低24%（58.7 vs. 48.0个月；HR=0.76；95% CI：0.61-0.96）［5］。
图 MONALEESA-7研究疗效数据
乳腺癌确诊给患者带来身心与经济压力，影响生活质量，尤其晚期患者需同时关注治疗副作用、疗效与生活质量。生活质量关乎个人生活感知、满意度及健康评价。绝经前/年轻患者的情绪与身体健康与生存期正相关，且其生活质量受疾病较大影响。为满足这部分患者的特殊临床需求，临床亟需兼顾疗效与生活质量的优效方案。在CDK4/6抑制剂的关键Ⅲ期临床研究中，特别是MONALEESA-7研究显示，瑞波西利能显著改善HR+/HER-2-晚期乳腺癌患者的整体生活质量，并且是目前唯一报告可改善一线患者生活质量且维持工作效率的CDK4/6抑制剂。唯一ESMO-MCBS评分为满分，进一步反映了瑞波西利在疗效和生活质量方面的双重获益[6]。
本病例描述了一位43岁女性患者，自查发现左乳肿物后未予重视，后肿物逐渐增大并被确诊为左乳浸润性导管癌，Ⅳ期，HER2-Luminal B型，伴有淋巴结和骨转移。结合CSCO指南及临床研究，患者接受了以内分泌治疗为主的综合治疗方案，具体为OFS+AIs+CDK4/6i+RANKLi，其中CDK4/6抑制剂选用瑞波西利。经过连续3次疗效评价，患者均达到PR状态，且乳腺癌四项肿瘤标志物逐渐恢复正常，PFS已超过12个月。经过上述综合治疗方案，特别是瑞波西利的加入，该患者的显著疗效不仅验证了其在临床实践中的有效性，也为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来了新的治疗希望。 当然，对于该患者骨转移的治疗，骨外科，放疗科等多学科的介入，都将为后续患者的治疗带来获益。未来，随着研究的深入和临床应用的拓展，期待瑞波西利能为更多患者带来持久的疾病控制、生活质量的提升以及生存时间的延长。
[1]Global burden and trends in premenopausal and postmenopausal breast cancer: a population-based study. Lancet Glob Health. 2020 Aug;8(8):e1027-e1037.
[2]PAＲATI MC，et al．Ｒibociclib in the treatment of hormone-receptor positive /HEＲ2-negative advanced and early breast cancer: overview of clinical data and patients selection［J］．Breast Cancer ( Dove Med Press) ，2022，14:101-111．
[3]刘强.《中国年轻乳腺癌诊疗专家共识(2022)》[J].中华医学杂志2023年2月14日第103卷第 6期.
[4]Braal CL, et al．Inhibiting CDK4/6 in Breast Cancer with Palbociclib, Ribociclib, and Abemaciclib: Similarities and Differences. Drugs. 2021;81(3):317-331.
[5]Lu YS, et al. Updated Overall Survival of Ribociclib plus Endocrine Therapy versus Endocrine Therapy Alone in Pre- and Perimenopausal Patients with HR+/HER2- Advanced Breast Cancer in MONALEESA-7: A Phase III Randomized Clinical Trial. Clin Cancer Res. 2022;28(5):851-859.
[6]国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会. CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性乳腺癌临床应用专家共识(2023版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2023, 45(12):1003-1017.
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