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【医施荟】IDH公开课——张钰教授:解锁IDH突变之谜,IDH1抑制剂艾伏尼布为AML治疗带来新曙光

03月19日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

自1923年Otto Warburg教授提出瓦博格效应,揭示肿瘤细胞能量异常代谢特征以来,人类对癌症异常代谢的探索已历经百年。在血液肿瘤领域,IDH突变的发现为我们理解肿瘤的代谢调控提供了新的视角。随着对IDH突变机制的深入研究,以及国内首个IDH1抑制剂艾伏尼布的出现,急性髓系白血病(AML)诊疗领域燃起了新的希望之光。基于此,【肿瘤资讯】特别企划【IDH公开课】系列,旨在深入解析AML中的IDH突变难题,探讨艾伏尼布治疗的最新进展,探索精准诊疗新策略




本期主题

在AML的治疗中,IDH突变的患者群体因其独特的生物学特性,对传统化疗的反应往往不佳,且易于复发。这使得针对IDH突变的AML治疗成为一个亟待解决的临床挑战。近年来,随着对IDH突变机制的深入理解,靶向治疗药物艾伏尼布的临床应用为这一难题提供了新的解决思路。本期【IDH公开课】特别邀请到南方医科大学南方医院张钰教授围绕IDH突变的致病机制进行深入解读,并探讨艾伏尼布在临床治疗中的应用和潜力,为AML的精准治疗提供新的视角和策略。

拨开迷雾:IDH突变如何驱动AML发生?

1923年,德国生理学家Otto Warburg教授首次观察到肿瘤细胞能量代谢的异常特征,提出瓦博格效应,即肿瘤细胞即使在氧气充足的情况下,也倾向于通过有氧糖酵解产生细胞活动所需要的能量,而非正常细胞所依赖的三羧酸循环和氧化磷酸化[1]。这一发现开启了人类对癌症代谢异常的百年探索。而IDH突变的发现为理解细胞代谢和表观遗传调控的促瘤机制提供了新的视角。

IDH是三羧酸循环中催化异柠檬酸(Isocitrate)氧化脱羧为α-酮戊二酸(α-KG)的代谢酶。哺乳动物组织中存在三种IDH:胞质NADP+特异性IDH(IDH1)、线粒体NADP+特异性IDH(IDH2)以及线粒体NAD+特异性IDH(IDH3)。其中,IDH1和IDH2的突变与肿瘤的发生和发展密切相关[2-6]。编码IDH的基因突变后,IDH突变体催化α-KG生成2-羟基戊二酸(2-HG),由于2-HG与α-KG具有类似结构,2-HG可竞争性地抑制α-KG依赖酶,包括羟基化/组蛋白甲基化/DNA甲基化/RNA甲基化相关酶,从而导致DNA和组蛋白的高度甲基化。这种异常的表观遗传修饰会阻断原始细胞的分化,使其保持干性并无限增殖,最终促进AML的发生[7-9]

图1. IDH突变导致2-HG升高促进AML发生


IDH1突变检测:精准治疗的前提

精准治疗的前提是精准诊断,而检测IDH1突变是AML诊疗中的关键步骤。目前,检测IDH1突变的方法主要包括一代测序、二代测序(NGS)、实时荧光定量PCR(qPCR)、数字PCR(ddPCR)以及免疫组化(IHC)。一代测序虽然准确,但检测深度有限,通常只能检测到丰度较高的突变。相比之下,二代测序具有高通量和高敏感性,能够检测到低至1%,甚至0.1%的突变丰度,并且可以覆盖更多的突变位点。qPCR和ddPCR则可用于IDH1突变的定量检测,为临床治疗提供更精确的依据。此外,IHC也可用于检测组织中IDH1突变蛋白的表达水平,尤其适用于存在髓外病变的AML患者。

多个国内外指南建议在AML的诊断和复发时进行IDH1突变检测。例如,中华医学会、美国国家癌症网络(NCCN)以及欧洲白血病网络(ELN)指南都强调了IDH1检测的重要性——检测结果不仅有助于AML的分型和危险度分层,还能为靶向治疗提供依据[10-12]


难题待解:IDH1突变的预后影响与挑战

目前,在ELN预后分层系统中,IDH1突变尚未被视为独立的预后因素。这主要是因为AML中存在大量的共突变,此外患者的年龄、疾病分型以及IDH1/2组合分析等因素均会对预后产生影响。在共突变分析中,IDH常见的共突变包括NPM1、DNMT3A和FLT3-ITD,当IDH与DNMT3A、FLT3-ITD共突变时,提示预后较差;而与NPM1共突变时,则对预后有积极影响[13-14]

从治疗方式对预后的影响来看,一项纳入2376例AML患者的回顾性研究显示,在非强化治疗方案下,IDH1突变AML患者的中位总生存期(OS)显著短于IDH2突变AML患者,分别为14.6个月和30.1个月[15]。另一项纳入6561例患者的Meta分析也表明,在接受化疗±造血干细胞移植(HSCT)的患者中,IDH1突变与更差的OS和无事件生存期(EFS)相关[16]


突破困境:艾伏尼布开启AML靶向治疗新篇章

在传统治疗时代,IDH1突变的AML患者生存期较短,治疗效果不佳。然而,随着首个IDH1抑制剂艾伏尼布的出现,这一局面得到了显著改善。艾伏尼布通过阻断2-HG的生成和累积,诱导IDH1突变AML细胞的正常分化,从而发挥抗肿瘤作用[17-18]。这种靶向治疗机制与传统的细胞毒性化疗截然不同,为AML的精准治疗带来新的希望。

多项临床研究验证了艾伏尼布的缓解情况和耐受性。在全球多中心研究AG120-C-001中显示,在复发/难治性(R/R)IDH1突变AML患者中,艾伏尼布单药治疗的总缓解率(ORR)达到41.9%,中位至首次缓解时间为1.9个月,中位完全缓解(CR)持续时间为10.1个月[19]。在中国开展的CS3010-101研究中,艾伏尼布单药治疗的ORR为43.3%,中位CR持续时间长达19.7个月[20]

图2.全球与中国研究数据均显示艾伏尼布单药治疗IDH1突变R/R AML可获得持久的临床缓解

此外,在新诊断老年虚弱unfit IDH1突变AML患者中,艾伏尼布单药治疗的CR+CR伴部分血液学恢复(CRh)率达到42%,中位OS为12.6个月,显著优于传统治疗[21]。值得注意的是,艾伏尼布治疗不仅促使患者的中性粒细胞迅速恢复,还使相当高比例的患者摆脱了输血依赖,这一结果充分印证了其良好的耐受性。

图3.艾伏尼布单药治疗为新诊断老年虚弱unfit IDH1突变AML患者提供新选择

进一步的研究表明,基于艾伏尼布的联合治疗方案在新诊断的unfit IDH1突变AML患者中亦取得了显著缓解。例如,AGILE研究中,艾伏尼布+阿扎胞苷治疗组的中位OS达到29.3个月,显著降低了死亡风险(HR 0.42;P<0.0001)[22]。此外,三药联合方案艾伏尼布+维奈克拉±阿扎胞苷在新诊断IDH1突变AML患者中也显示出较高的复合完全缓解率(94%)和MRD阴性率(77%),且3年OS率达到71%[23]

结语

随着IDH突变在AML中致病机制的深入研究以及首个IDH1抑制剂艾伏尼布的临床应用,AML精准治疗迎来了新的突破从瓦博格效应的提出到IDH突变的发现,以及靶向治疗的进一步发展,AML的诊疗正在逐步走向精准化和个体化。张钰教授在本次公开课中的分享,不仅深入解析IDH突变的生物学意义,还展示了艾伏尼布在临床治疗中的巨大潜力。未来,随着更多临床研究的开展和技术的进步,相信艾伏尼布将在AML的精准医疗中发挥更大的作用,为患者带来更多的希望与选择。

专家简介

张钰教授

副主任医师,医学博士

南方医科大学南方医院血液内科急性髓系白血病亚专科主任

中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组委员

中国老年医学会血液学分会白血病学组常务委员

海峡两岸医药卫生交流协会血液学专委会委员

中国抗癌协会肿瘤血液病学专业委员会委员

中国抗癌协会CACA指南编委及认证医师

中国临床肿瘤学会(CSCO)白血病专委会委员

广东省药学会区域伦理委员会副主任委员

广东省老年保健协会血液病专业委员会副主任委员

广东省预防医学会血液肿瘤专业委员会常务委员

广东省医学会内科学分会委员

广东省医学会血液病学分会白血病学组委员

近3年主持参与国家重点研发项目1项,以第一及通讯作者发表SCI论文11篇

参考文献:

[1]Vander Heiden M G, Cantley L C, Thompson C B. Understanding the Warburg effect: the metabolic requirements of cell proliferation[J]. science, 2009, 324(5930): 1029-1033.

[2]InTech; 2013. Available from: http://dx.doi.org/10.5772/52357

[3]Cancer Cell.  2010 Mar 16;17(3):215-6.

[4]Trends Mol Med. 2010 Sep;16(9):387-97.

[5]J Cancer. 2017 Aug 22;8(14):2704-2712.

[6]Acta Pharm Sin B. 2023 Apr;13(4):1438-1466.

[7]Blood. 2011 May 26; 117(21): e198–e206.

[8]Trends Cancer. 2018 Feb;4(2):151-165.

[9]Biomedicines. 2022 Jun; 10(6): 1359.

[10]中华血液学杂志2023,44(09):705-712

[11]NCCN  AML Guideline, 2025 V2

[12]Blood (2022) 140 (12): 1345–1377

[13]Blood Adv. 2023 Oct 10;7(19):5941-5953.

[14]Am J Hematol. 2015 Aug; 90(8): 732–736.

[15]2024 EHA P541

[16] Clin Cancer Res (2017) 23 (15): 4511–4522

[17]https://www.ivosidenib-info.com/english-moa/

[18]ACS Med Chem Lett. 2018 Jan 19;9(4):300-305

[19]Pollyea DA. et al. Presented at the ASCO Annual Meeting, June 1–5, 2018, Chicago, IL, USA(Data cutoff: 10 Nov 2017).

[20]Mingyuan Sun. et al. Blood Science (2024) 6, 1–9:e00196.

[21]Blood. 2020 Feb 13; 135(7): 463–471.

[22]2023 ASCO, P142

[23]2024 ASH, Oral 219

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责任编辑:肿瘤资讯-Mathilda
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评论
03月20日
雷红艳
平遥兴康医院 | 肿瘤科
感谢分享受益匪浅
03月20日
李晓红
平遥兴康医院 | 肿瘤内科
精准治疗的前提是精准诊断,而检测IDH1突变是AML诊疗中的关键步骤。
03月19日
张德伟
黄骅市人民医院 | 放疗科
在AML的治疗中,IDH突变的患者群体因其独特的生物学特性,对传统化疗的反应往往不佳,且易于复发。