多发性骨髓瘤（MM）是骨髓浆细胞克隆性增生引发的恶性肿瘤，具有病程长、易复发的特点。近年，新诊断MM（NDMM）的治疗格局正经历显著变革。新型药物用于前线治疗，使NDMM患者的复发与死亡风险大幅降低。然而，在疗效提升的同时，精准骨保护仍是NDMM全程管理的重要课题。MM骨病（MBD）所致的病理性骨折、骨痛等问题，直接影响患者的生存质量和长期预后。为改善患者预后，【肿瘤资讯】邀请青岛大学附属医院王伟教授与潍坊市人民医院冉学红教授，就“NDMM全程管理中的骨保护治疗要点”展开对话，详情如下。
青岛大学附属医院血液科主任、骨髓瘤亚专科主任
中国医师协会血液科医师分会委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员
中华医学会血液分会浆细胞疾病学组委员
海峡两岸卫生交流协会血液病学专委会委员
中国中西医结合学会血液学专业委员会委员
中国女医师协会临床肿瘤专业委员会第二届常委
青岛市医学会血液分会主任委员
中华中医药学会血液病分会常务委员
中国老年医学学会血液学分会多发性骨髓瘤学术工作委员会委员
山东省抗癌协会血液肿瘤分会多发性骨髓瘤工作组副组长
山东省研究型医院协会血液病分会副主任委员
潍坊市⼈⺠医院⾎液病医学中⼼主任、淋巴瘤⻔诊负责⼈
中国抗癌协会⽼年淋巴瘤专业委员会委员
海峡两岸医药卫⽣交流学会专委会委员
中国医药教育协会⾎液学专业委员会委员
⼭东省医学会⾎液学专业副主任委员
⼭东省转化医学学会⾎液学分会副主任委员
⼭东省⽼年医学会⾎液病专业委员会副主任委员
⼭东省研究型医院协会⾎液病学分会副主任委员
⼭东省抗癌协会⾎液肿瘤专业委员会MDS学组副组⻓
⼭东省罕⻅病协作组副组⻓
潍坊市医学会⾎液学专业委员会主任委员
潍坊市医师协会⾎液分会主任委员
潍坊市抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员
骨保护贯穿全程，助力NDMM患者迈向长期生存
冉学红教授：在NDMM患者中，骨保护治疗是综合管理的重要组成部分。基于最新的研究进展和实践经验，请王伟教授和大家分享一下，该类患者治疗的重点是什么？以及如何根据患者的个体特征为其制定最佳的骨保护治疗策略？
王伟教授：MM患者中，MBD是其特征性表现之一，尤其在NDMM患者中，高达80%的患者存在溶骨性损害。这类患者发生SRE（包括病理性骨折、脊髓压迫等）的风险较高，严重影响生活质量和生存预后。因此，骨保护治疗是MM全程管理的关键环节。
在临床实践中，针对NDMM患者的骨保护治疗，关键在于早期用药与持续监测。根据《多发性骨髓瘤骨病临床诊疗共识（2021）》[1]，所有需要系统治疗的症状性MM患者，无论有无溶骨性病变或骨量减少的影像学证据，均应积极预防SRE的发生。对于所有接受MM治疗的患者，临床医生均应给予骨靶向药物治疗。一项中国骨转移性疾病的多中心回顾性流行病学调查显示，肿瘤患者在确诊骨转移后3个月内启动骨保护治疗（如地舒单抗或双膦酸盐类药物），可显著降低SRE发生率（4.0% vs. 42.3%，P＜0.05），并减少骨相关并发症的发生频率[2]。因此，对于NDMM患者，尽早开始骨保护治疗是实现高质量长期生存的重要基础。
除了尽早开始治疗，持续用药也是影响骨保护治疗疗效的重要因素。骨靶向治疗作为MM全程管理中的重要环节，是一个长期的过程。《NCCN多发性骨髓瘤（2025.V1）指南》[3]和《CSCO恶性血液病诊疗指南2024》[4]均强调，MM患者的骨靶向药物治疗应至少持续2年，以最大程度降低SRE的发生。一项事后分析研究显示，MM患者接受骨靶向药物治疗2年后继续治疗，可降低进展性骨病的风险（HR=0.37，95%CI 0.15-0.89，P=0.027）[5]。一项随机对照研究进一步指出，接受骨靶向药物治疗4年的NDMM患者的SRE发生率显著低于治疗2年的患者（21% vs. 43%，P＜0.001）[6]。对于MM患者而言，在完成2年骨靶向药物治疗后继续这种治疗策略，可以进一步减少进展性骨病以及SRE的发生率。
持续监测NDMM患者的情况以便尽早发现并干预复发也很重要。临床上，常见的可用于动态评估的生物标志物包括骨代谢标志物，如TRAP5b、CTX、sRANKL、DKK-1等。此外，临床医生还可以结合影像学评估，如PET/CT，来更精准地分层骨病风险。
在新药时代下，NDMM患者在骨保护治疗方面有了更多选择，如何为患者挑选出最合适的治疗方案，成为临床医生需要仔细斟酌的问题。目前临床上常用的骨保护药物主要包括双膦酸盐类药物以及RANKL抑制剂，如地舒单抗等。
双膦酸盐类药物通过抑制甲羟戊酸途径，破坏成熟破骨细胞的功能，减少骨吸收，从而实现骨保护作用。但这类药物在肾功能不全患者中的应用会受到一定限制。
地舒单抗则通过特异性地阻断RANKL与RANK的结合来抑制破骨细胞的形成。地舒单抗在持续性骨吸收抑制方面具有显著优势，不仅对肿瘤微环境有影响，还适用于肾功能受损患者[7]。
因此，临床医生需要综合考虑肿瘤患者的状况以及治疗目的，包括肾功能状况、疾病进展等，为患者制定更加适宜的治疗策略。总之，NDMM骨保护治疗关键在于早期干预、分层管理以及整合新型疗法，同时要充分关注患者的生活质量以及长期预后情况。
王伟教授：对于伴有肾功能损伤的NDMM患者，骨保护治疗策略的制定更具挑战性。请冉教授结合最新的临床研究谈谈临床医生如何在确保骨保护效果的同时，为MM患者保留更多肾单位？
冉学红教授：正如王教授所言，临床医生在为伴有肾功能不全的MM患者选择骨保护治疗方案时需格外谨慎。研究显示，肾功能不全在MM患者中较为常见，这使患者的病情变得更加复杂。据悉，地舒单抗的代谢途径依赖网状内皮系统，可为MM患者保留更多肾单位[7]。
2024年美国血液学年会公布的IMWG工作组回顾性研究结果显示，伴有严重肾功能不全的MM患者接受地舒单抗治疗后，非常好部分缓解（VGPR）率为35.7%，部分缓解（PR）率为24.5%。在最佳肾功能反应方面，9.2%的患者达到肾功能完全缓解（CRrenal），12.2%的患者达到肾功能部分缓解（PRrenal），31.6%的患者达到肾功能轻微缓解（MRrenal），实现肾功能缓解的中位时间为30天[8]。另外一项针对MM及实体瘤患者的III期研究显示，与双膦酸盐类药物相比，地舒单抗组的肾毒性反应发生率更低，为长期治疗的MM患者保留更多肾功能提供了可能[9]。
最后，对于因双膦酸盐类药物治疗导致肾功能恶化的患者，地舒单抗同样表现出色。一项研究发现，此类患者转用地舒单抗3个月后，肌酐清除率从中位值40.9 ml/min升至47.5 ml/min，末次随访时达到52.0 ml/min，差异具有统计学意义[10]。在用药方法方面，地舒单抗的皮下注射给药方式提高了患者的治疗依从性，从而提升了整体治疗效果[7]。
综上所述，对于伴有肾功能损害的MM患者，选择骨保护治疗方案时应优先考虑其肾脏负担及药物的临床疗效。与传统双膦酸盐类药物相比，地舒单抗因其安全性高、起效迅速及给药便捷等优势，可成为MM患者的重要骨保护治疗方案之一。
冉学红教授：随着精准医疗时代的到来，精准骨保护治疗在MM等血液肿瘤领域的研究不断深入。王教授，您认为MM精准骨保护治疗未来的发展方向有哪些呢？
王伟教授：我认为，MM精准骨保护治疗的未来发展方向可从以下几个层面展开。
首先是溶骨性病变的分子机制研究。例如，组蛋白去乙酰化酶（HDACs）被发现同时调控骨髓瘤细胞增殖和破骨细胞异常活化，因此开发兼具抗肿瘤与骨保护双重作用的HDAC小分子抑制剂将成为重要方向。这类药物不仅能抑制肿瘤生长，还可通过调节成骨-破骨细胞平衡改善骨破坏，为精准靶向治疗提供新策略。
其次是治疗方案的动态优化。未来可结合循环肿瘤细胞（CTC）实时监测技术，通过检测外周血中CTC的数量、分型及分子特征，动态评估骨病变进展和治疗反应，从而调整药物组合或剂量，实现个体化治疗。
此外，多组学分析和精准分型将推动分层治疗。通过整合基因组、转录组及表观遗传学数据，明确不同患者溶骨性病变的驱动机制，例如破骨细胞活化相关信号通路异常或成骨抑制基因突变，进而匹配特异性靶向药物。例如，针对HDACs亚型表达差异的患者，选择特定抑制剂以最大化骨保护效应。
患者教育与健康管理也是精准骨保护治疗的重要环节。加强对MM患者的教育，提高其对疾病的认识和自我管理能力。通过科普讲座、患者手册等形式，让患者了解精准骨保护治疗的重要性，提高治疗依从性。同时，建立完善的患者健康管理体系，包括定期随访、骨密度监测、骨代谢指标检测等，及时发现并处理骨相关并发症，提高患者的生活质量。
最后是跨学科技术融合。例如，3D打印个性化导板技术已在骨科植入领域实现精准定位，未来或可应用于骨髓瘤骨病的局部干预，如骨缺损修复材料的精准植入。同时，生物力学分析与有限元仿真技术可辅助评估骨骼稳定性，优化骨保护治疗的介入时机和方式。
综上所述，MM骨保护治疗未来发展方向将围绕动态监测技术、分子分型指导的精准分层治疗，以及跨学科技术融合几个方面展开，最终实现从分子机制到临床实践的全链条精准骨保护。通过这些措施，有望为MM患者提供更加精准、有效的治疗方案，改善其预后和生活质量。
1.《多发性骨髓瘤骨病临床诊疗共识（2021）》
2.Yang Y , Ma Y , Sheng J , et al. Chinese Journal of Cancer, 2016, 35(1):40.
3.《NCCN多发性骨髓瘤（2025.V1）指南》
4.《CSCO恶性血液病诊疗指南2024》
5. Thomas L, et al. 2024 IMS, P349.
6.Avilès A, et al. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2017;17(4):207-210.
7.安加维®（地舒单抗注射液）说明书.
8.Evangelos Terpos, Ioannis Ntanasis-Stathopoulos, Charalampia Kyriakou, Carlyn Rose Tan, Niels Abildgaard, Michel Delforge, Dorotea Beatriz Eugenia Fantl, Cristian M Seehaus, Emilie Carneiro, Cristina João, Saad Z. Usmani; Evaluation of the Safety and Efficacy of Denosumab in Patients with Multiple Myeloma and Severe Renal Impairment; Results from an IMWG Bone Subcommittee Study. Blood 2024; 144 (Supplement 1): 3343. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2024-202539
9.HENRY D H， COSTA L， GOLDWASSER F， et al. Randomized， double-blind study of denosumab versus zoledronic acid in the treatment of bone metastases in patients with advanced cancer (excluding breast and prostate cancer) or multiple myeloma [J]. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology， 2011， 29(9): 1125-32.
10.Yamasaki M, Yuasa T, Uehara S, Fujii Y, Yamamoto S, Masuda H, Fukui I, Yonese J. Improvement of renal function by changing the bone-modifying agent from zoledronic acid to denosumab. Int J Clin Oncol. 2016 Dec;21(6):1191-1195. doi: 10.1007/s10147-016-1019-4. Epub 2016 Jul 11. PMID: 27402103; PMCID: PMC5124438.
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