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第22届肺癌高峰论坛|杨帆教授：勇立潮头，双特异性抗体能否跻身肺癌新型治疗“豪强”之列？

03月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

双特异性抗体（BsAbs）是一种创新的癌症治疗手段，能够同时靶向两个不同的抗原或表位，从而增强治疗效果。在肺癌领域，BsAbs的应用展现了显著的潜力，尤其是在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中。近年来，多款BsAbs在国内外获批上市，为肺癌的靶向治疗和免疫治疗都提供了更多的选择。随着更多临床试验数据的公布，BsAbs有望成为肺癌治疗的重要组成部分，为患者提供更多有效的治疗选择。

第22届肺癌高峰论坛于2025年2月28日-3月1日在广州盛大召开，本届论坛聚焦于“肺癌新型治疗的机遇与挑战”这一议题，深入探讨新型疗法在领域内的应用和发展。其中，北京大学人民医院的杨帆教授就“双特异性抗体的辉煌时代是否到来？”话题进行分享，分别从BsAbs的理论优势，开发考量，临床数据和研究布局四个视角，对BsAbs进行了深入剖析。【肿瘤资讯】特将其中的精华内容进行梳理，以飨读者。

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理论优势：理论优势+多组合研发方向，使得双特异性抗体的辉煌时代“呼之欲出”

BsAbs作为一种创新的治疗手段，凭借其独特的设计和作用机制，在肿瘤治疗领域展现了巨大的潜力。其理论优势主要包括以下五个方面：

1. 介导免疫细胞杀伤肿瘤

BsAbs的核心优势之一是其能够介导免疫细胞对肿瘤的杀伤。BsAbs的两条抗原结合臂分别与肿瘤细胞表面的靶抗原和免疫效应细胞上的标记抗原结合。这种双重结合不仅将免疫效应细胞定向到肿瘤细胞附近，还能激活效应细胞，使其释放细胞毒性物质，从而精准杀伤肿瘤细胞。这种机制显著提高了免疫治疗的靶向性和效率，为肿瘤治疗提供了新的思路。

2. 增强免疫细胞激活

除了介导免疫细胞杀伤肿瘤，BsAbs还能通过增强免疫细胞的激活来提升抗肿瘤效果。BsAbs的两条抗原结合臂可以同时结合两种免疫抑制受体或两种免疫激活受体，甚至分别与抑制和激活受体结合。这种双重作用可以打破肿瘤微环境中的免疫抑制状态，同时增强免疫细胞的激活信号，从而获得更强的抗肿瘤免疫反应。这种机制在克服肿瘤免疫逃逸方面具有重要意义。

3. 双靶点阻断，防止耐药

BsAbs的另一个重要优势是其能够同时阻断多个靶点，从而防止肿瘤细胞的耐药性产生。例如，BsAbs可以同时阻断两个或多个受体酪氨酸激酶（RTKs）或其配体，从而阻断肿瘤细胞的旁通路激活。这种多靶点阻断策略不仅提高了治疗效果，还减少了单一靶点治疗中常见的耐药问题，为肿瘤患者提供了更持久的治疗选择。

4. 更强特异性、更强靶向性，降低脱靶毒性

BsAbs的设计还赋予了其更强的特异性和靶向性，从而降低了脱靶毒性。BsAbs的两种抗原结合臂可以分别结合不同的抗原，这种双重结合特性使其能够更精准地识别肿瘤细胞，同时减少对正常细胞的非特异性结合。这种高特异性和靶向性不仅提高了治疗效果，还显著降低了脱靶作用导致的不良反应，为患者提供了更高的安全性。

5. 更强内吞作用

最后，BsAbs还表现出更强的内吞作用。BsAbs与细胞表面两种抗原或抗原表位的同时结合，可以通过刺激受体的胞内信号传导或造成局部流动性降低，从而增强细胞的内吞作用。这种内吞作用的增强不仅有助于抗体偶联药物（ADC）等治疗药物的递送，还能促进肿瘤细胞内抗原的降解，进一步抑制肿瘤的生长和扩散。

凭借上述优势，BsAbs领域发展迅猛，备受瞩目。目前，全球已有超过100种BsAbs处于研发阶段，其中50%已进入II期或III期临床试验，甚至部分药物已成功获批上市。（表1）。

表1 肺癌领域已获批或已进入III期临床的BsAbs（根据现场照片整理）

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在此基础上，BsAbs也因其设计理念的优势，拥有极其丰富的组合种类（图1），并具有如三特异性T细胞募集剂（TCEs）等众多有潜力的未来探索方向。因此，BsAbs的理论优势+多组合研发方向，使得BsAbs的辉煌时代“呼之欲出”。

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图1 目前在临床试验中的BsAbs的组合策略^[1]

开发考量：“因循蹈矩，求索前行，道路漫漫”

虽然BsAbs的理论优势突出，但是推动其从研发到商业化，仍然有众多需要考量的因素。因为相比单抗，BsAbs开发需要考量的因素更多，流程也更为复杂，结构复杂，产率低，成本耗费高，然而其开发成功率却更低。相较于ADC的9.2%的成功获批率，BsAbs仅为5.8%。这些都在无形之中提高了BsAbs药物研发的门槛。

以曲妥珠单抗为代表的单抗药物，其作用机制尚且经历了不断探索和明确的过程。而BsAbs并非单抗的简单组合，其设计和研发更具复杂性，进一步增加了技术挑战。BsAbs研发面临着众多难题，例如靶点筛选非常复杂，需要确保靶点组合的协同效应（非简单叠加），并且需要平衡两个靶点的亲和力和特异性，避免脱靶；临床前验证具有挑战性，需要在体外/体内同时验证双靶点作用机制，以确保不同病理状态下的有效性和安全性；结构本身的复杂性，需要考虑正确的链配对、异二聚体的形成以及翻译后修饰；需要强大的宿主细胞系，如中国仓鼠卵巢细胞（CHO），以实现高效的链配对和正确的折叠；纯化困难，需要多步纯化去除同源二聚体和游离链等杂质，并且BsAbs生物稳定性差，连续纯化过程中容易发生聚集和断裂；以及由于药物稳定性较差和纯化过程复杂等挑战的存在，使BsAbs产量低（常<1g/L），因此通常需要更大的产能才能满足市场用药需求。

鉴于BsAbs的开发难度，当前许多BsAbs药物研发仍倾向于采用“保守”策略，即依托成熟的生产工艺和可预测的毒性特征，以更高效地获得监管机构的批准。以抗HER2靶点的BsAbs药物研发为例，尽管生物工程技术不断迭代并催生了多种创新药物，但其核心组分曲妥珠单抗始终未变。此外，依沃西单抗的研发也体现了这种“叠加策略”的保守性。继依沃西单抗之后，该策略吸引了众多追随者，目前仍有14款PD-1/PD-L1+VEGF BsAbs处于临床开发阶段。

在毒性方面，BsAbs的毒性谱具有更高的不可预测性。即使是针对相同靶点（如EGFR/MET）的BsAbs，其毒性特征在进入III期临床试验前仍存在显著差异且难以预判。这种不确定性显著增加了BsAbs的研发难度，同时这些潜在的毒性问题可能成为限制其最终临床应用的关键障碍。

综上所述，尽管BsAbs在理论上具有显著优势，但其研发路径呈现出明显的“同质化”趋势，且该领域的发展整体趋于“保守”。因此，从研发视角来看，BsAbs的开发仍以遵循传统策略为主，同时也在积极探索创新药物设计的突破点。然而，这一研发进程依然面临诸多挑战，前路漫长且充满不确定性。

临床数据：双特异性抗体仍未取得“决定性”胜利

驱动基因阴性NSCLC

聚焦于BsAbs的临床应用，在FDA和NMPA的指导下，BsAbs的发开原则是以临床价值为导向，解决单抗无法解决的临床问题。基于此，针对驱动基因阴性的肺癌患者，无论是一线还是后线治疗，其治疗核心都是克服PD-(L)1原发/获得性耐药。因此，如何将免疫抑制性冷肿瘤转化为免疫浸润性热肿瘤，并促进肿瘤细胞中未释放的抗原的有效呈递，是BsAbs在这一患者群体治疗中亟需解决的核心科学问题。

在驱动基因阴性NSCLC的后线治疗中，BsAbs不是免疫耐药的“救星”，多项研究的生存数据没有超过多西他赛（表2）。因此，包括ADC、RTK抑制剂等多种新型药物仍在不断探索更优的患者预后。

表2 BsAbs在驱动基因阴性NSCLC的后线治疗数据汇总（根据现场照片整理）

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在驱动基因阴性NSCLC的一线治疗的III期临床试验中，虽然BsAb占比不高，但在这一领域依沃西单抗已经取得阳性结果（图2）。

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图2 部分驱动基因阴性NSCLC的BsAbs一线治疗数据

围术期治疗中，现有数据表明，BsAbs相较于单抗可以提高病理缓解。无论是安罗替尼的四药联合方案，抗血管联合免疫治疗还是PD-L1单抗联合新靶点和ADC的新辅助治疗，都取得了非常令人惊喜的病理完全缓解（pCR）率和主要病理缓解（MPR）率。因此，这一领域未来的研究方向在于通过头对头的研究，证明BsAbs对比PD-(L)1抑制剂标准治疗，能带来更多的临床获益。

驱动基因阳性NSCLC

针对驱动基因阳性NSCLC患者，BsAbs的治疗核心都是抑制小分子抑制剂的耐药，包括抑制新突变和旁路激活。在驱动基因阳性NSCLC的后线治疗中，有众多药物正在进行激烈的竞争，其中TROP2/HER3 ADC在三线治疗现实的数据与BsAbs旗鼓相当，未来BsAbs能否领跑这一领域仍需要更多临床数据的验证。

在驱动基因阳性NSCLC的一线治疗中，MARIPOSA研究和FLAURA2研究的生存获益类似，但是BsAbs的应用在一定程度上受不良反应和用药方式的限制。希望未来能够通过皮下注射来改善其不良反应，从而拓宽其应用范围。因此，从当前驱动基因阳性NSCLC的治疗格局来看，TKI仍是核心治疗手段，而BsAbs的研发策略主要聚焦于在TKI基础上的联合治疗探索，旨在通过协同作用进一步提升疗效。

在驱动基因阳性NSCLC的围手术期治疗中，ADAURA研究和ALINA研究已经确立了TKI在围手术期的治疗格局。另外，由于双臂研究无法区分不同治疗阶段的贡献，且强化治疗可能增加毒性并存在潜在过度治疗的风险，FDA认为对于新辅助+辅助治疗需要进行多臂研究以评估不同阶段的贡献。因此预计未来辅助治疗的临床开发成本会大幅度提升，这使得现有的围手术期治疗格局难以被BsAbs打破。

小细胞肺癌

在小细胞肺癌领域，Tarlatamab在FDA的获批非常值得关注，但其不良反应仍需谨慎对待。另一款BsAbs药物依沃西单抗也正在积极探索广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的更优生存数据。

基于以上内容，从临床研究的角度，在多个应用场景下，BsAbs仍未取得“决定性”胜利。

研究布局：从肺癌领域II/III期研究布局和各主要厂家管线来看， BsAbs只占一隅

从现有的肺癌III期临床研究的格局（图3）来看，BsAbs目前所占比重有限，未来在与肿瘤疫苗和细胞治疗等多种新型疗法共同探索更佳治疗方案的过程中，BsAbs的疗效仍值得期待。

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图3 肺癌领域III期研究布局概览（根据现场照片整理）

纵观肺癌领域Ⅱ期及Ⅲ期临床研究布局以及各个主要厂家的研发管线，可见包括Non-AGA NSCLC免疫一线、AGA NSCLC靶向治疗一线、SCLC一线等众多细分领域，皆有基于不同靶点组合、不同MOA的BsAbs药物在研；同时，许多抗体偶联药物、小分子药物亦有广泛布局。相信未来肺癌治疗领域一定会百花齐放，更优的肺癌治疗方案也一定会应运而生。

在专题分享的最后，杨帆教授运用DeepSeek拟了一首七言律诗，以表达对BsAbs未来的期待，也希望更多创新疗法能够造福临床、铸就辉煌。

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参考文献

[1] Klein C, Brinkmann U, Reichert JM, Kontermann RE. The present and future of bispecific antibodies for cancer therapy. Nat Rev Drug Discov. 2024 Apr;23(4):301-319.

责任编辑：肿瘤资讯-明小丽
排版编辑：肿瘤资讯-明小丽

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