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破局38年困境：中国首款针对PIK3CA靶点突变的新药伊赫莱重塑HR+/HER2-乳腺癌精准治疗版图

03月16日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2025年3月11日，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准伊赫莱^®（通用名：伊那利塞片）联合哌柏西利和氟维司群，适用于内分泌治疗耐药（包括在辅助内分泌治疗期间或之后出现复发）、PIK3CA突变、激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者，标志着PIK3CA突变型HR+/HER2-晚期乳腺癌正式迈入分子靶向精准治疗时代。该药物作为我国首个且目前唯一获批的高选择性PI3Kα抑制剂，填补了三十年临床治疗空白，使内分泌耐药患者中位无进展生存期（mPFS）突破性延长至15个月。

历经38年：拨开PIK3CA靶点研发迷雾

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，其中HR+/HER2-亚型约占全部乳腺癌的70%，其治疗策略和临床预后备受关注。在乳腺癌的复杂分子机制中，PI3K-AKT-mTOR信号通路尤为关键，参与调节细胞的生长、增殖、代谢和存活，其异常活化促进肿瘤的发生发展，且与乳腺癌内分泌治疗、CDK4/6抑制剂治疗、化疗和抗HER2靶向治疗耐药密切有关。PI3K作为通路的第一关, 靶向PI3K治疗可抑制多个下游信号，抓住肿瘤生物学中最全面的治疗选择。在HR+/HER2-乳腺癌中，约35%-40%的患者存在PIK3CA基因突变^[1]，该突变通过激活PI3Kα催化亚基p110α，引发下游信号级联反应，导致内分泌治疗敏感性降低和CDK4/6抑制剂继发耐药。

值得注意的是，相比欧美国家，中国人群PIK3CA突变率更高^[2]，而PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者总生存期相比PIK3CA野生型患者明显更短（PIK3CA突变 vs PIK3CA野生型：26.9个月 vs 37.8个月）。此外，真实世界数据显示一线治疗PIK3CA突变原发/继发内分泌耐药患者预后更差，中位PFS仅为6.47个月和3.48个月。临床中较大未满足的治疗需求推动了PI3K抑制剂的研发。

从1988年PIK3CA靶点发现以来，PI3K抑制剂开发历经波折。早期泛PI3K抑制剂因广泛抑制，导致副作用较大，多款药物因疗效有限且不良反应严重研发失败。伊那利塞是新一代口服、强效的高选择性PI3Kα抑制剂及突变体降解剂，其独特的双重作用机制显著增强了药物疗效，并扩大了安全性窗口，使其能够与其他抗癌药物联合使用，从而实现对PI3K通路的持续抑制，并最大化抗肿瘤效果。该药物通过变构位点精准结合PI3Kα催化亚基p110α，对α亚基的亲和力较β、γ、δ亚基高出300倍以上。此外，伊那利塞可激活E3泛素连接酶系统，诱导突变型PI3Kα蛋白通过蛋白酶体途径降解，实现对PI3K信号通路的持续抑制^[3-5]。

INAVO120研究：伊那利塞联合治疗超双倍PFS获益

INAVO120研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，旨在评估伊那利塞或安慰剂联合哌柏西利和氟维司群用于PIK3CA突变HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌的一线治疗效果^[1]。研究纳入了325名来自28个国家的患者，患者通过组织活检或液体活检（ctDNA）确认了PIK3CA突变状态，并在辅助内分泌治疗期间或治疗结束后12个月内复发。该研究主要研究终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、最佳总体缓解（BOR）、临床获益率（CBR）、缓解持续时间（DOR）、患者报告结局（PROs）及安全性等。

患者基线特征

伊那利塞组和安慰剂组分别纳入161例和164例患者，基线特征在两组之间基本均衡。患者中位年龄为54岁，约60%的患者为绝经后状态。超过80%的患者存在内脏转移，其中51.7%的患者有肝转移，整体疾病负荷较高。绝大多数患者未接受过CDK4/6抑制剂治疗（98.8%），且47.7%的患者仅接受过他莫昔芬作为辅助内分泌治疗。

表1. 患者基线特征分布

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疗效与安全性分析

中位随访21.3个月，伊那利塞组中位PFS取得超双倍PFS获益，达15.0个月（对照组7.3个月），疾病进展或死亡风险降低57%（分层HR 0.43；95%CI，0.32-0.59；P < 0.001）（图1）。在各关键亚组中，PFS获益均保持一致，包括有无内脏转移及肝转移的患者。

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图1. 研究者评估的PFS概率

此外，伊那利塞组的ORR为58.4%，对照组仅为25.0%（Δ33.4%；95%CI，23.3-43.5）。伊那利塞组的中位缓解持续时间为18.4个月，对照组为9.6个月（HR 0.57；95%CI，0.33-0.99），实现快速、持续的肿瘤缓解。中位OS数据虽尚未成熟，但显示出积极的获益趋势（图2）。

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图2. ORR、mDOR和OS结果

在安全性方面，伊那利塞整体安全性可逆可控，不良事件多为1-2级（表2），对患者生活质量无不利影响。

表2.各治疗组中最常见的不良事件（所有等级，发生率≥20%）

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诊疗范式升级：从HER2到PIK3CA的精准跃迁

PIK3CA突变检测的规范化是精准治疗的前提。2025版《中国乳腺癌PIK3CA基因突变检测专家共识》推荐：HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者，应在一线治疗前常规进行PIK3CA基因检测（证据质量：强；推荐强度：强）。最常用的PIK3CA基因突变检测方法包括二代测序（NGS）和PCR，两种方法均能有效识别PIK3CA基因突变。对于乳腺癌患者PIK3CA基因突变检测样本的选择，共识推荐优先选择肿瘤组织样本；当肿瘤组织样本不可及时，可考虑血浆ctDNA样本作为补充样本来源（证据质量：强，推荐强度：强）。

伊那利塞的获批不仅是技术突破的缩影，更是政策与临床需求协同驱动的典范。伊那利塞获得中美监管机构的突破性疗法认定及优先审评，该药物于2024年10月获FDA批准，并于2024年底写入NCCN指南，作为伴PIK3CA基因突变HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一线推荐（1类证据）。而且，据最新新闻稿显示，INAVO120 关键研究次要终点OS获得具有统计学和临床意义的阳性结果，具体数据预计于近期的国际大会进行披露。作为Leading-PI，复旦大学附属肿瘤医院吴炅教授强调，临床中伴有PIK3CA突变的乳腺癌患者在现有方案治疗中往往会迅速发生耐药，因此临床医生和患者对于更为有效、更加精准的新型治疗药物充满期待。而且，新型PI3Kα抑制剂伊那利塞联合CDK4/6抑制剂和内分泌治疗药物三药联合方案，能够实现对信号通路的三重阻断，为PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者构建起精准治疗的“黄金三角”。

精准治疗，检测先行，伊那利塞作为目前中国首个唯一获批的新一代高选择性PI3Kα抑制剂和突变体降解剂，凭借其独特的双重作用机制，填补了PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌患者精准治疗空白，为PIK3CA突变的HR+/HER2-乳腺癌患者带来精准、高效、安全的治疗选择，助力患者实现更长生存。

参考文献

[1] Turner NC, Im SA, Saura C, et al. Inavolisib-Based Therapy in PIK3CA-Mutated Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2024;391(17):1584-1596.
[2] Xiao, Weikai et al. Mutational Landscape of PI3K-AKT-mTOR Pathway in Breast Cancer: Implications for Targeted Therapeutics. Journal of Cancer vol. 12,14 4408-4417. 27 May. 2021
[3] VANHAESEBROECK B, PERRY M W D, BROWN J R, et al. Nat Rev Drug Discov, 2021, 20(10): 741-769.
[4] HANAN E J, BRAUN M G, HEALD R A, et al. J Med Chem, 2022, 65(24): 16589-16621.
[5]HONG Y R, SALLOUM R G, YADAV S, et al. Value Health, 2020, 23(12): 1592-1598.

责任编辑：肿瘤资讯-Kelly
排版编辑：肿瘤资讯-Awa

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