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2025JSMO丨程颖教授：中国智造，全球绽放，First-in-Class BTLA单抗+特瑞普利单抗重塑晚期肺癌免疫治疗格局

03月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肺癌是我国发病率与死亡率均位居首位的恶性肿瘤，分为非小细胞肺癌（NSCLC）与小细胞肺癌（SCLC）。SCLC约占比13%-15%，以高侵袭性、早期转移及预后不良为特征； NSCLC同样面临治疗挑战^[1]。尽管以PD-(L)1单抗和CTLA-4单抗为代表的免疫检查点抑制剂（ICI）为肿瘤治疗领域带来突破性进展，但持久临床获益率不足40%^[2]。抗BTLA单抗Tifcemalimab作为新型ICI正受到广泛关注。

近期，由吉林省肿瘤医院程颖教授与中国医学科学院肿瘤医院王洁教授共同主导的多中心、双队列、开放标签I/II期临床研究（NCT05000684）在2025年度日本肿瘤内科学会（JSMO）大会公布了Tifcemalimab联合特瑞普利单抗治疗晚期肺癌的最新数据（编号：Presidential Session 1-3）。基于此，肿瘤资讯特邀程颖教授对该研究结果展开分享，并探讨其临床价值及领域发展前景，与君共鉴。

JMSO 2025 ORAL：NCT05000684

「循证起步，前景无限」
Tifcemalimab联合特瑞普利单抗方案
开拓晚期肺癌治疗发展蓝图

本项双队列、I/II期临床试验旨在评估Tifcemalimab（抗BTLA单抗）联合特瑞普利单抗（抗PD-1单抗）在晚期肺癌患者中的安全性、药代动力学特征及初步抗肿瘤活性。队列1纳入既往标准治疗后失败的转移或复发性NSCLC患者，队列2纳入复发的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者。所有患者接受Tifcemalimab（200mg，IV，Q3W）联合特瑞普利单抗（240mg，IV，Q3W）治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要终点包括安全性（NCI-CTCAE 5.0标准）和研究者根据RECIST v1.1标准评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

图1. （A）研究设计；（B）患者基线特征

疗效数据

◆ 队列1: NSCLC患者中位OS达18.9个月

截至2024年8月5日，队列1共24例NSCLC患者入组。其中11例为鳞癌患者，13例为腺癌患者。中位随访时间为16.8个月，中位年龄为63.5岁，其中16例（66.7%）为男性，中位治疗线数为2（范围1-3）。结果如下图2：

· 23例可评估疗效的患者中，研究者评估的DCR为47.8%（95% CI: 26.8% - 69.4%）。

· 所有患者的中位PFS为1.5个月（95% CI: 1.3 - 5.4），中位OS为18.9个月（95% CI: 9.0 – 23.3）。鳞癌和腺癌亚组人群的中位PFS分别为4.1个月和1.4个月；中位OS分别为16.4个月和23.3个月（图3）。

图2. 队列1（A）疗效数据； PFS（B）和OS（C）生存曲线

图3. 队列1病理类型划分的生存曲线
（A）腺癌PFS（B）鳞癌PFS（C）腺癌OS（D）鳞癌OS

◆ 队列2: SCLC患者ORR达35%，既往未接受免疫治疗的（IO-naïve）患者获益更为显著

队列2共纳入43例SCLC患者。中位随访时间为11.1个月，中位年龄为59.0岁，其中34例（79.1%）为男性，中位治疗线数为1（范围1-4）。结果如下图4：

· 40例可评估疗效患者中由研究者评估的ORR为35.0%（95% CI: 20.6% - 51.7%），DCR为55.0%（95% CI: 38.5% - 70.7%）。既往未接受免疫治疗的患者（25例）的ORR和DCR分别为48.0% 和64.0%。

· 43例患者的中位PFS为2.8个月（95% CI: 1.4 - 4.4），中位OS为12.3个月（95% CI: 7.8 – 15.7）。既往未接受免疫治疗的患者的中位PFS和中位OS分别为3.7个月和11.9个月。

图4. 队列2（A）疗效数据；PFS（B）和OS（C）生存曲线；免疫初治亚组PFS（D）和OS（E）生存曲线

生物标志物分析

研究者对肿瘤样本进行了HVEM和PD-L1表达检测。NSCLC和SCLC患者中，HVEM阳性免疫细胞的比例分别为41%（7/17）和27%（7/26）。结果表明（图5）：

· 两队列中HVEM阳性患者缓解率均表现出更高趋势 （NSCLC：14.3% vs. 0%; SCLC: 57.1% vs. 47.1%）。

· PD-L1阳性NSCLC患者具有更高的缓解率（9.1% vs. 0%) 以及更长的OS和PFS。

图5. 生物标志物分析数据

安全性

61例（91.0%）患者在治疗期间发生不良事件（TEAEs），其中≥3级TEAE发生率为35.8%（24例）。25例（37.3%）患者发生了免疫相关不良事件（irAE），其中5例（7.5%）为≥3级irAE。

专家点评

专家简介

程颖

一级教授，博士研究生导师

博士后工作站导师享受国务院特殊津贴
卫生部突出贡献中青年专家
吉林省肿瘤医院恶性肿瘤临床研究一体化诊疗中心主任
吉林省癌症中心主任
吉林省肺癌诊疗中心主任
中国临床肿瘤学会（CSCO) 监事会副监事长
国际肺癌研究协会（IASLC）罕见肿瘤（小细胞肺癌）专委会委员
中国抗癌协会小细胞肺癌专业委员会主任委员
CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员
CSCO临床研究专家委员会主任委员
CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员
2023、2024年度临床医学领域“全球高被引科学家”

程颖教授：免疫检查点PD-1/PD-L1抑制剂引领了肿瘤治疗的变革，也推进了新的免疫检查点的探索和相关药物的研发。BTLA（B和T淋巴细胞衰减因子，也称CD272）作为CD28超家族成员，2003年由Kenneth Murphy团队首次发现^[3]，最初由于没有确定其配体，针对BTLA的研究较为冷门，随着特异性配体HVEM（疱疹病毒入侵介质）的发现，BTLA-4与HVEM的相互作用对免疫系统功能的影响逐渐被重视。BTLA广泛表达于B细胞、T细胞等多种免疫细胞上，与特异性配体HVEM结合后激活抑制性信号通路，导致T细胞和B细胞活性、增殖受抑^{[4, 5]}，并影响细胞因子的产生，因此，靶向BTLA和HVEM已经成为极具前景的治疗靶点。研究表明，BTLA-HVEM在肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）中高表达与患者预后不良显著相关，并常与其他共抑制受体如PD-1共同表达，这为双重阻断策略提供了理论依据^{[6, 7]}。

Tifcemalimab（TAB004/JS004）是全球首个进入临床的抗BTLA单抗，由君实生物自主研发，通过阻断BTLA-HVEM互作解除免疫抑制效应（图6）。此前，Tifcemalimab联合特瑞普利单抗治疗晚期肺癌的这项研究，已经多次登上国际学术会议舞台，包括以壁报形式登陆2023年ASCO大会（摘要编号：8579），并在2024年以口头报告形式亮相WCLC大会（编号：#MA17.07）。作为首个抗BTLA单抗，Tifcemalimab的创新性已获得国际专家的广泛关注。此前主要报告了这项研究SCLC部分结果，本次JSMO上我们更新了SCLC部分的结果，也首次公布了在NSCLC中的研究数据。研究显示，Tifcemalimab联合特瑞普利单抗可以使经治晚期肺癌患者取得持久的获益，在NSCLC患者中位OS达18.9个月，SCLC中的OS也接近1年，同时也展现了良好的安全性，Tifcemalimab联合特瑞普利单抗在晚期肺癌患者中是充满前景的研究方向。这项研究也进行了探索性分析，尤其是发现HVEM 阳性的患者有缓解率更高趋势，但是由于样本量有限，还需要大样本的研究证实。

图6. 肿瘤环境BTLA-HVEM通路示意图

当前驱动基因阴性NSCLC（约占40%-50%）的一线标准治疗包括免疫单药、含铂双药化疗或化免联合方案，但临床仍面临治疗后进展或耐药问题。我们这项研究中纳入的NSCLC绝大多数是既往免疫治疗经治的患者，尽管NSCLC总体人群中ORR有限，但是经治NSCLC患者的生存达到1年半左右，尤其是鳞癌患者生存可以达到近2年，Tifcemalimab联合特瑞普利单抗作为创新性双免疫检查点阻断策略值得进一步探索，另外这种治疗策略在鳞癌和腺癌之间是否存在差异还有待明确，获益人群的研究也有待进一步深入。

特瑞普利单抗作为国产PD-1抑制剂代表，已在中国获批10项适应症，多项纳入医保目录，极大地提高了患者用药可及性。2024年6月，其联合依托泊苷和铂类用于ES-SCLC一线治疗获批，为SCLC患者提供了重要治疗选择。本研究中Tifcemalimab联合特瑞普利单抗同样展现了良好的疗效，尤其是未接受免疫治疗的SCLC。我们也正在开展Tifcemalimab联合特瑞普利单抗巩固治疗LS-SCLC的3期研究，目前该研究正在火热招募中，期待能够为LS-SCLC带来更好的治疗选择。

Tifcemalimab联合特瑞普利单抗的研发不仅代表了肿瘤免疫治疗新方向，也彰显了中国原创新药的创新实力。作为全球首个进入临床试验的抗BTLA单抗，Tifcemalimab有望成为继PD-1、CTLA-4后肿瘤免疫治疗的又一里程碑。随着更多高质量数据积累，该方案有望为晚期肺癌患者，特别是化疗难治且免疫初治患者带来更长生存获益和更优生活质量，成为肺癌综合治疗体系中的重要组成部分。

参考文献

1. Oronsky, B., et al., What's New in SCLC? A Review. Neoplasia, 2017. 19(10): p. 842-847.
2. Baldanzi, G., Immune Checkpoint Receptors Signaling in T Cells. Int J Mol Sci, 2022. 23(7).
3. Watanabe, N., et al., BTLA is a lymphocyte inhibitory receptor with similarities to CTLA-4 and PD-1. Nat Immunol, 2003. 4(7): p. 670-9.
4. Wang, X.-F., et al., Distinct expression and inhibitory function of B and T lymphocyte attenuator on human T cells. Tissue Antigens, 2007. 69(2): p. 145-153.
5. Chemnitz, J.M., et al., B and T Lymphocyte Attenuator-Mediated Signal Transduction Provides a Potent Inhibitory Signal to Primary Human CD4 T Cells That Can Be Initiated by Multiple Phosphotyrosine Motifs1. The Journal of Immunology, 2006. 176(11): p. 6603-6614.
6. Yi, Y., et al., Clinical significance of herpes virus entry mediator expression in hepatitis B virus‑related hepatocellular carcinoma. Oncol Lett, 2020. 20(4): p. 19.
7. Choi, S., et al., BTLA transcriptomic expression correlates with high levels of PD-1, PD-L2, and CTLA-4 checkpoints and with its ligand, HVEM, across diverse solid cancers. Journal of Clinical Oncology, 2023. 41(16_suppl): p. e14641-e14641.

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排版编辑：肿瘤资讯-张钰晴