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2025 ASCO GU 名家解读 | 携LBA重磅研究，Neeraj Agarwal教授深度剖析mCRPC治疗格局与未来方向

03月03日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

前列腺癌是男性泌尿系统中最常见的恶性肿瘤之一，其中相当一部分患者会进展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。mCRPC的发生常伴随不良预后和总生存期的显著缩短。聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂作为一类新型治疗药物，已在mCRPC的治疗中展现出重要价值^[1]。

2025年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（2025 ASCO GU）已于美国旧金山当地时间2月13-15日盛大召开。作为泌尿肿瘤领域的国际盛会，每年ASCO GU会议期间均汇聚了众多国内外重磅研究成果，其中美国犹他州大学亨茨曼癌症研究所的Neeraj Agarwal教授团队的研究“在III期TALAPRO-2试验中，mCRPC患者接受他拉唑帕利+恩扎卢胺作为一线治疗的最终总生存期（OS）”以Late-Breaking Abstract的形式成功入选口头摘要，引发了全球的热烈讨论。为此，【肿瘤资讯】特邀Neeraj Agarwal教授就此项研究进行深入解读，并对mCRPC的治疗前景发表深刻见解。

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Neeraj Agarwal

教授

犹他大学亨茨曼癌症研究所(HCI)医学教授兼任 HCI癌症研究首席讲座教授。

HCI泌尿生殖系统肿瘤项目和临床试验中心负责人。

Neeraj Agarwal 教授在新德里的全印度医学科学研究所完成医学培训后，他在爱荷华大学完成了内科住院医师培训和老年医学研究员培训，随后在HCI完成了血液肿瘤学研究员培训。

国际知名泌尿生殖系统癌症领域医师科学家;多项I/II期和III期临床试验总研究负责人以及许多其他试验指导委员会成员;曾获 SWOG 青年研究者奖、Wiliam D.Odell 青年研究者奖和国家癌症研究所癌症临床研究团队领导奖。

Neeraj Agarwal 教授撰写了385余篇经过同行评审的文章和书籍章节;美国国家综合癌症网络(NCCN)和美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统病症指南委员会专家组成员;美国食品药品监督管理局肿瘤药物咨询委员会顾问;领导SWOG泌尿生殖系统癌症委员会的早期治疗研究。

ASCO每日新闻主编;ASCO癌症网站的专家编辑;《临床肿瘤学杂志》和《欧洲泌尿学》等期刊编委;ASCO泌尿生殖系统癌症咨询小组成员。最近，Neeraj Agarwal医生被任命为亨茨曼癌症研究所临床研究创新部高级主任，直接向该癌症中心主任汇报。

联合治疗具有潜在优势，mCRPC患者或可有更多临床获益

Q1. mCRPC是前列腺癌的终末期阶段，相较于早期局限性前列腺癌患者其预后较差，也是造成前列腺癌患者死亡的主要原因。您认为制定mCRPC治疗方案需要考虑哪些要点？

专家点评

Neeraj Agarwal教授：多项真实世界研究和临床试验数据集证明，mCRPC患者的中位OS不到3年^[2]。在这种情况下，mCRPC是一种极具侵袭性的疾病，其特征不仅表现为高死亡率，还伴随着显著的疼痛和痛苦。因此，延长患者的生存时间固然重要，但延缓疾病进展也同样关键，因为这能够直接减轻患者的痛苦。

此外，值得注意的是，约有一半的mCRPC患者仅接受了一线治疗。当疾病进展时，这些患者通常在没有接受进一步治疗的情况下离世。这凸显了联合治疗方案的潜在优势——通过同时使用两种药物，患者可能获得更大的治疗效益，而不是将治疗方案依次序贯进行。因为一旦采用序贯治疗，往往会有一半的患者无法从后续治疗中获益。这正是制定mCRPC治疗策略时所面临的挑战。

两项LBA重磅发布，TALAPRO-2研究引领mCRPC新一线标准治疗

Q2. 在本次ASCO GU会议上，TALAPRO-2研究的队列1和队列2的更新数据分别以LBA18和LBA141发布，在全球范围内都引起了广泛关注，能否请您分享一下此次研究数据的更新有哪些亮点？基于当前的结果，TALAPRO-2研究对mCRPC治疗有何启示？

专家点评

Neeraj Agarwal教授：TALAPRO-2研究是一项大型III期试验，最初入组了805例mCRPC患者形成第一队列，这些患者未根据同源重组修复（HRR）基因改变进行筛选。随后，该研究另外招募了230名确诊携带HRR基因突变的患者，将这些患者与第一队列中169名HRR阳性患者合并后形成了第二队列（图1）。在第一个队列中，20%的患者携带HRR基因改变，这反映了在具有代表性的mCRPC人群中此类突变的预期发生率。这表明该队列在HRR改变频率方面准确反映了更广泛的mCRPC患者群体。该研究的主要终点是由盲法独立评估的影像学无进展生存期（rPFS）。

图1 TALAPRO-2研究的试验设计

队列1

队列1的初步结果已于2023年报告^[3]，此次2025 ASCO GU上公布了rPFS更新数据^[4]。他拉唑帕利联合恩扎卢胺使疾病进展或死亡风险降低了33%，中位rPFS为33.1个月，而恩扎卢胺联合安慰剂组仅为19.5个月，这意味着联合治疗带来了13.6个月的显著改善（图2）。

图2 队列1的rPFS数据

他拉唑帕利联合恩扎卢胺组的中位OS为45.8个月，而安慰剂组为37个月，提高了8.8个月，死亡风险降低了20%（图3)。这是在mCRPC患者试验中观察到的最大OS获益之一。

图3 队列1的OS数据

在该队列中对通过循环肿瘤DNA（ctDNA）和肿瘤组织检测均未检测到HRR基因突变的患者进行了事后分析。这种严格的双重检测方法确认了这些患者不存在HRR基因突变。在该亚组中，与安慰剂联合恩扎卢胺相比，他拉唑帕利联合恩扎卢胺治疗可将死亡风险降低22%，中位OS获益提升超过了9个月，可达到为46.6个月，而安慰剂联合恩扎卢胺组为37.4个月（图4）。

图4 队列1中没有发生HRR突变患者的OS数据

此外，他拉唑帕利联合恩扎卢胺的获益在多个亚组中均可见。值得注意的是，在具有侵袭性疾病特征的患者中，他拉唑帕利联合恩扎卢胺获益更为显著，例如Gleason评分≥8、初诊时为远处转移（M1）或既往接受过阿比特龙/多西他赛治疗的患者（图5）。尽管这些亚组的样本量较小，但在高风险患者中观察到明显的获益趋势。

图5 队列1的亚组分析数据

针对其他次要终点，他拉唑帕利联合恩扎卢胺组也降低了患者接受细胞毒性化疗的风险约45%。这表明该联合治疗延迟了这些患者对细胞毒性治疗的需求（图6）。

图6 队列1的细胞毒性化疗时间

队列2

该队列包括399例携带HRR基因突变的患者。在这一队列中，rPFS（图7）和OS（图8）均显著改善。与安慰剂联合恩扎卢胺相比，接受他拉唑帕利联合恩扎卢胺治疗的患者死亡风险降低了约40%。这些结果由Karim Fizazi教授在壁报展示环节中报告^[5]。

图7 队列2的rPFS

图8 队列2的OS

综合队列1和队列2的数据，可得出结论：TALAPRO-2研究是首个PARP抑制剂联合ARPI（雄激素受体通路抑制剂）的试验，证明在mCRPC患者中，与标准治疗（恩扎卢胺单药）相比，他拉唑帕利联合恩扎卢胺可显著改善患者预后。这一益处在未选择的全人群（队列1）和携带HRR基因突变的患者（队列2）中均得到证实。值得注意的是，在意向治疗（ITT）人群、HRR非缺失亚组和HRR缺失亚组中，他拉唑帕利联合恩扎卢胺的中位OS一致，范围为46至47个月。这是迄今为止在mCRPC试验中观察到的最高OS之一，表明他拉唑帕利联合恩扎卢胺可能抵消HRR基因突变带来的不良预后影响。

此外，在TALAPRO-2研究的队列1中，他拉唑帕利联合治疗组的中位rPFS为33个月，较恩扎卢胺单药组延长了近14个月。在mCRPC中，延缓疾病进展对患者而言是一个非常具有临床意义的终点。更令人鼓舞的是，他拉唑帕利联合治疗组未观察到新的安全性信号。这些数据共同支持他拉唑帕利联合恩扎卢胺作为mCRPC患者的新一线标准治疗选择。

耐受性良好，他拉唑帕利联合治疗亦可保证患者生存质量

Q3. PARP抑制剂与某些特定不良事件相关，例如骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）。能否请您介绍一下本次TALAPRO-2研究的队列1更新了哪些安全性数据？他拉唑帕利联合疗法的安全性如何？

专家点评

Neeraj Agarwal教授：在2023年最初的数据报告中^[3]报告了两例此类不良事件：一例为MDS，一例为AML。然而，随着数据截止时约四年的随访更新，未观察到额外的MDS或AML病例，这一结果令人兴奋。此外，静脉血栓栓塞事件（VTE）的发生率保持稳定，为每100患者年2.54例，且未随延长随访而增加。

在PARP抑制剂更常见的不良事件中，如贫血和中性粒细胞减少症，这些在他拉唑帕利治疗中较为常见。值得注意的是，49%的患者在试验入组前基线时就存在1级或2级贫血。试验的入组标准放宽，允许2级贫血患者入组，反映了更为包容的入组策略。在试验期间，49%的患者出现了3级或4级贫血。然而，在出现3级或4级贫血后，患者根据方案要求进行了他拉唑帕利的剂量调整。剂量调整后，患者能够很好地耐受他拉唑帕利，这从19.7个月的中位治疗持续时间中得到了体现。重要的是，仅有8.5%的患者因贫血而停用他拉唑帕利（图9）。

图9 队列1的最常见治疗期间不良事件（TEAE）

从实际应用角度来看，在所有人群中均不推荐对他拉唑帕利进行预先剂量调整。相反，临床医生应密切监测患者，因为大约50%的患者会出现3级或4级贫血。剂量调整应仅限于那些出现显著贫血的患者，因为他们很可能会很好地耐受降低剂量后的治疗并继续用药。

关于其他影响生活质量的3级或4级不良事件，如恶心、呕吐、厌食和疲劳，这些相对较少见，仅在1%至4%的患者中出现。这是令人鼓舞的，也反映了他拉唑帕利的良好耐受性。此外，通过标准化的EORTC QLQ-C30量表评估的患者报告的全球健康状态和生活质量在他拉唑帕利联合恩扎卢胺治疗组中得以维持。由此可见，尽管患者接受了联合治疗而非单药治疗，其生活质量并未受到影响，这一点尤为重要。

新兴疗法前景可期，联合疗法或可发挥更大优势

Q4. 近年来，mCRPC治疗领域出现了多种新兴疗法，例如ADC药物、PARP抑制剂，放射性配体疗法等，mCRPC的治疗有了更多的选择。您认为这些新兴疗法为mCRPC的治疗带来了哪些机遇和挑战？未来mCRPC的治疗将会有怎样的发展趋势？

专家点评

Neeraj Agarwal教授：该领域蕴藏着重大机遇，其中最令人兴奋的进展之一是雄激素受体（AR）靶向药物。具有独特作用机制的新型分子也日益涌现，其中一类是蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs），它们通过与AR结合并将其导向蛋白酶体降解。多家制药公司正在积极开发这一类别的多种药物，其初步数据非常令人鼓舞^[6]。希望这些药物的III期临床试验能够取得积极结果，从而为PROTACs或AR降解剂这一新类药物在临床实践中的应用铺平道路。这些口服药物也为患者提供了极大的便利，使他们能够在家服药而无需住院治疗。我乐观地认为，这一新一代AR靶向药物，特别是AR降解剂，或许最终将取代目前临床使用的AR通路抑制剂。

另一个有前景的领域是放射性药物的开发，其中一些已经获得监管批准。例如，177Lu-PSMA-617已获批用于临床^[7]。此外，其他几种放射性配体疗法也正在开发中，例如在SPLASH^[8]和ECLIPSE^[9]试验中的疗法也颇具潜力。另一个令人兴奋的药物是225Ac（锕-225），这是一种发射α粒子的放射性药物，能够提供高能量辐射，并且有副作用较少的潜力^[10]。尽管还需要进一步的III期试验结果来证实，但相信225Ac将与177Lu基疗法无论是联合使用还是序贯使用，都将达到相辅相成的效果。放射性配体疗法正在不断发展，α粒子和β粒子发射体正在与各种载体分子结合进行探索。例如，177Lu正在与较大的抗体载体（如rosopatamab）结合使用（TLX591），与小分子载体相比，这种载体可以输送更高的有效载荷^[11]。基于这一疗法的ProstACT Global试验也正在进行中，该疗法仅需两剂，而基于小分子的177Lu疗法则需要四到六剂。总之，我对放射性配体疗法的未来持高度乐观态度。

第三个非常值得关注的领域是T细胞衔接器（T-cell engagers）。虽然目前尚未公布T细胞衔接器的大型III期试验结果，但初步数据非常有前景^{[12, 13]}。在这一领域，我对STEAP1靶向T细胞衔接器特别感兴趣^[14]，并且一项相关III期试验目前正在招募患者。此外，DLL3靶向T细胞衔接器tarlatamab已在小细胞肺癌中获批，这说明其在小细胞前列腺癌或神经内分泌前列腺癌中的应用具有巨大潜力。此外，任何表达DLL3的前列腺癌都可以成为tarlatamab的靶点，这使得T细胞衔接器成为一类具有广阔前景的新兴药物。

最后，尽管CAR-T细胞疗法仍处于早期开发阶段，但相信免疫疗法将继续成为重要的治疗选择。

展望未来，预计以上提到的这些疗法将被联合使用而非序贯使用。正如之前提到的，近一半的mCRPC患者由于疾病的侵袭性而未能接受二线治疗，这种疾病以疼痛、体能状态迅速恶化和进一步治疗资格有限为特征。因此，推进治疗的关键在于以个性化方式联合使用这些疗法。例如，AR降解剂可以与其他作用机制不同的药物（PARP抑制剂或放射性配体疗法和/或T细胞衔接器）联合使用。尽管此类联合试验尚未开展，但这代表了前列腺癌治疗的未来。最终目标是实现mCRPC患者的长期缓解和无治疗间隔期，使他们能够在无需接受积极治疗的情况下正常生活。

参考文献

[1] Taylor AK, Kosoff D, Emamekhoo H, Lang JM, Kyriakopoulos CE. PARP inhibitors in metastatic prostate cancer. Front Oncol. 2023 Apr 24;13:1159557. doi: 10.3389/fonc.2023.1159557. PMID: 37168382; PMCID: PMC10165068.
[2] Freedland SJ, et al. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2024.27:327-333.
[3] Agarwal N, Azad AA, Carles J, et al. Talazoparib plus enzalutamide in men with first-line metastatic castration-resistant prostate cancer (TALAPRO-2): a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2023 Jul 22;402(10398):291-303.
[4] Neeraj Agarwal, et al. Overall survival with talazoparib plusenzalutamide in unselected patients withmetastatic castration-resistant prostate cancer inthe Phase 3 TALAPRO-2 trial. 2025 ASCO GU LBA18.
[5] Karim Fizazi, et al. Final Overall Survival With TalazoparibPlus Enzalutamide as Initial Treatmentin Patients With HomologousRecombination Repair-DeficientMetastatic castration-Resistant ProstateCancer in the Phase 3 TALAPRO-2 Trial. 2025 ASCO GU LBA141.
[6] Vesna Vetma, Suzanne O'Connor, and Alessio Ciulli. Development of PROTAC Degrader Drugs for Cancer. Annual Review of Cancer Biology. 2024 Vol 9. doi.org/10.1146/annurev-cancerbio-061824-105806
[7] https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-pluvicto-metastatic-castration-resistant-prostate-cancer
[8] Sartor O, Jiang DM, M. Smoragiewicz, et al. Efficacy of 177Lu-PNT2002 in PSMA-positive mCRPC following progression on an androgen-receptor pathway inhibitor (ARPI) (SPLASH). Ann Oncol. 2024;35(suppl 2):S1254-S1255. doi:10.1016/j.annonc.2024.08.2308
[9] Chua WM, Lam WW, Tong AK, Sultana R, Kua SMY, Kanesvaran R, Wong ASC, Tay KJ, Cheng TJL, Ng DCE, Thang SP. Outcomes and prognostic predictors of Lu-177 PSMA radioligand therapy in metastatic castration-resistant prostate cancer (Asian Population Study). Asia Pac J Clin Oncol. 2024 Oct;20(5):572-581. doi: 10.1111/ajco.13944. Epub 2023 Mar 31. PMID: 36999335.
[10] Sathekge MM, Lawal IO, Bal C, Bruchertseifer F, Ballal S, Cardaci G, Davis C, Eiber M, Hekimsoy T, Knoesen O, Kratochwil C, Lenzo NP, Mahapane J, Maserumule LC, Mdlophane AH, Mokoala KMG, Ndlovu H, Pant V, Rathke H, Reed J, Sen IB, Singh A, Sood A, Tauber R, Thakral P, Yadav MP, Morgenstern A. Actinium-225-PSMA radioligand therapy of metastatic castration-resistant prostate cancer (WARMTH Act): a multicentre, retrospective study. Lancet Oncol. 2024 Feb;25(2):175-183. doi: 10.1016/S1470-2045(23)00638-1. Epub 2024 Jan 11. PMID: 38218192.
[11] Nguyen H, Hird K, Cardaci J, Smith S, Lenzo NP. Lutetium-177 Labelled Anti-PSMA Monoclonal Antibody (Lu-TLX591) Therapy for Metastatic Prostate Cancer: Treatment Toxicity and Outcomes. Mol Diagn Ther. 2024 May;28(3):291-299. doi: 10.1007/s40291-024-00699-w. Epub 2024 Mar 6. PMID: 38446353; PMCID: PMC11068829.
[12] Dorff T, Horvath LG, Autio K, Bernard-Tessier A, Rettig MB, Machiels JP, Bilen MA, Lolkema MP, Adra N, Rottey S, Greil R, Matsubara N, Tan DSW, Wong A, Uemura H, Lemech C, Meran J, Yu Y, Minocha M, McComb M, Penny HL, Gupta V, Hu X, Jurida G, Kouros-Mehr H, Janát-Amsbury MM, Eggert T, Tran B. A Phase I Study of Acapatamab, a Half-life Extended, PSMA-Targeting Bispecific T-cell Engager for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. Clin Cancer Res. 2024 Apr 15;30(8):1488-1500. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-23-2978. PMID: 38300720; PMCID: PMC11395298.
[13] Lim EA, Schweizer MT, Chi KN, Aggarwal R, Agarwal N, Gulley J, Attiyeh E, Greger J, Wu S, Jaiprasart P, Loffredo J, Bandyopadhyay N, Xie H, Hansen AR. Phase 1 Study of Safety and Preliminary Clinical Activity of JNJ-63898081, a PSMA and CD3 Bispecific Antibody, for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. Clin Genitourin Cancer. 2023 Jun;21(3):366-375. doi: 10.1016/j.clgc.2023.02.010. Epub 2023 Feb 28. PMID: 36948922; PMCID: PMC10219845.
[14] Kelly WK, Danila DC, Lin CC, Lee JL, Matsubara N, Ward PJ, Armstrong AJ, Pook D, Kim M, Dorff TB, Fischer S, Lin YC, Horvath LG, Sumey C, Yang Z, Jurida G, Smith KM, Connarn JN, Penny HL, Stieglmaier J, Appleman LJ. Xaluritamig, a STEAP1 × CD3 XmAb 2+1 Immune Therapy for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: Results from Dose Exploration in a First-in-Human Study. Cancer Discov. 2024 Jan 12;14(1):76-89. doi: 10.1158/2159-8290.CD-23-0964. PMID: 37861461; PMCID: PMC10784743.

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