本期精选5篇在2025年1月份发表的结直肠癌领域文献，邀请到浙江大学医学院附属第一医院方维佳教授对其中3篇研究进行深入解读
专家介绍
浙江大学医学院附属第一医院肿瘤内科主任
国家卫健委能力建设及继教肿瘤专委会委员
中国临床肿瘤学会理事
中国临床肿瘤学会胆道肿瘤专委会常委
中国临床肿瘤学会放射介入专委会常委
中国医师协会肿瘤医师分会委员
中国医师协会多学科综合治疗专委会委员
中国转化/精准医学学会细胞治疗分会委员
浙江省可持续发展研究会医疗专委会委员
浙江省抗癌协会整合肿瘤专委会副主委
香港大学访问学者
美国印第安纳大学访问学者
康奈非尼、西妥昔单抗联合化疗用于BRAF突变型结直肠癌：一项随机Ⅲ期研究[1]
PI: Scott Kopetz 美国；发表于Nature Medicine
BREAKWATER是一项随机、III期临床试验，旨在评估康奈非尼联合西妥昔单抗（EC）与mFOLFOX6方案对比标准治疗（SOC）在未经治疗的BRAF V600E突变型转移性结直肠癌患者中的疗效及安全性。
研究共纳入637名患者，1:1:1随机分配至EC、EC+mFOLFOX6组或SOC组。主要终点为EC+mFOLFOX6对比SOC的客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）和缓解持续时间（DOR）。结果显示，EC+mFOLFOX6组的ORR为60.9%（95% CI：51.6%~69.5%），显著高于SOC组的40.0%（95% CI：31.3%~49.3%；OR=2.443，P=0.0008）。两组的中位DOR分别为13.9个月和11.1个月。在首次中期分析中，EC+mFOLFOX6组的中位OS尚未达到，而SOC组为14.6个月（HR=0.47，95% CI：0.318~0.691），但尚未达到预设的统计学显著性。安全性方面，EC+mFOLFOX6组和SOC组的3/4级不良事件发生率分别为74.0%和61.0%，未发现新的安全信号。
研究表明，EC+mFOLFOX6方案在BRAF V600E突变型转移性结直肠癌（mCRC）患者的一线治疗中展现出显著的疗效提升和良好的耐受性，有望成为新的标准治疗方案。
方维佳教授：在临床实践中，BRAF V600E突变型mCRC患者往往需要更为个性化的治疗方案。近年来，针对这一突变的靶向治疗和免疫治疗相关研究取得了显著进展，显示出一定的疗效。然而，这些新的治疗方案虽然为患者带来了希望，但仍存在疗效持续时间短、耐药性发展快等问题，亟待进一步优化治疗策略。
目前，国内外权威指南一致推荐BRAF抑制剂联合抗EGFR单抗±MEK抑制剂的双靶或三靶方案作为BRAF V600E突变晚期结直肠癌二线及以后的标准治疗选择。其中，最常见的治疗方案包括VIC和BEACON方案。2024年ASCO年会上，BEACON研究的中国桥接试验NAUTICAL CRC研究公布了其结果，显示该方案在中国患者中的获益与全球BEACON CRC研究一致。然而，值得注意的是，BRAF V600E突变型mCRC患者尚缺乏专门的一线靶向治疗，这凸显了该患者群体对新型治疗方案的迫切需求。为了填补这一空白，BREAKWATER Ⅲ期研究对比了康奈非尼+西妥昔单抗+mFOLFOX6（EC+mFOLFOX6）方案与标准治疗（SOC）方案的疗效。近日，Nature Medicine杂志发表了该研究的中期分析结果，涵盖了双重主要终点之一的ORR，以及OS、DOR和安全性等关键指标。研究结果显示，采用双靶治疗（康奈非尼+西妥昔单抗）联合化疗作为一线治疗策略，患者的预后显著改善。也是基于BREAKWATER研究的临床数据，美国食品药品监督管理局（FDA）于2024年12月20日加速批准了康奈非尼联合西妥昔单抗+mFOLFOX6方案用于具有BRAF V600E突变型mCRC的一线治疗。这一批准标志着BRAF V600E突变型mCRC患者首次拥有了明确的一线靶向治疗选择，强调了该治疗策略在改善患者预后方面的重大意义。
尽管现有治疗方案已取得重大进展，但针对BRAF V600E突变型mCRC患者的治疗仍面临诸多挑战。为此，研究人员正在积极探索多种新型治疗策略。例如，PROTAC（Proteolysis-Targeting Chimeras）作为一种新兴的蛋白降解技术，通过选择性降解BRAF蛋白，克服传统小分子抑制剂的耐药性问题。相比传统的BRAF抑制剂，PROTAC技术能够更彻底地清除目标蛋白，降低耐药性发生的风险。这一技术为BRAF V600E突变型mCRC的靶向治疗打开了新窗口，未来有望提供更为有效的治疗选择。同时，通过调节肿瘤微环境（如增强免疫细胞浸润、减少免疫抑制因子），可以显著提高靶向药物的效果并延缓耐药性的发生。在肿瘤微环境中，靶向治疗能够促进T细胞的浸润和激活，从而增强免疫应答。一项Ⅰ期研究初步评估了维莫非尼联合西妥昔单抗和卡瑞利珠单抗治疗难治性V600E突变型mCRC患者的安全性和疗效。共入组10例受试者，ORR为40%，疾病控制率（DCR）为80%，中位无进展生存期（PFS）为3.47个月，中位OS为10.2个月，显示出一定的有效性。SEAMARK研究是一项开放标签、多中心、随机、Ⅱ期临床研究，计划纳入104例既往未经治疗的MSI-H/dMMR合并BRAF V600E突变的mCRC患者，按照1∶1随机分组接受康奈非尼+西妥昔单抗+帕博利珠单抗对比帕博利珠单抗单药，主要终点为研究者评估的PFS，预计2026年初步完成。结合免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）或其他免疫调节药物，可能为BRAF V600E突变型mCRC患者提供全新的治疗方向。
精准医学的发展将进一步推动患者分层细化，制定更为个性化的治疗方案。随着新疗法的不断涌现，BRAF V600E突变型mCRC患者的长期生存率有望显著提高，为这一高危人群带来更多的希望。
错配修复缺陷或微卫星高度不稳定型转移性结直肠癌患者接受免疫检查点抑制剂治疗时的早期治疗终止[2]
PI: Julien Taieb 法国；发表于Journal For Immunotherapy Of Cancer
免疫检查点抑制剂（ICI）是治疗错配修复缺陷或微卫星高度不稳定（dMMR/MSI-H）转移性结直肠癌（mCRC）的标准方案。然而，关键临床试验设定的ICI最大治疗期限为2年，这一设定缺乏充分的科学依据。研究表明，缩短治疗时间可能在不降低疗效的情况下改善患者的生活质量，并减少治疗相关毒性及经济成本。本研究旨在探讨，在无疾病进展（PD）的情况下，治疗时间少于13个月（早期停药，ETD）是否能与超过13个月的长程治疗（LTD）实现类似的长期疾病控制。
研究共纳入了976名接受ICI治疗的dMMR/MSI-H mCRC患者，其中137名因非疾病进展原因在治疗395天内停止治疗（ETD组），394名治疗时间超过395天（LTD组）。ETD组中，治疗因毒性（n=56）、客观缓解（n=43）、手术（n=28）、患者决定（n=2）或其他原因（n=8）而停止。两组患者的基线特征均衡，其中22%的患者接受了PD-(L)1联合抗CTLA-4治疗，其余患者接受抗PD-(L)1单药治疗。两组对ICI的客观缓解率（ORR）均为81%。结果显示，ETD组的中位治疗时间为7个月，LTD组为24个月。在中位随访时间44个月（IQR：30~67个月）后，ETD组和LTD组的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）无显著差异：PFS的风险比（HR）为0.92（95% CI：0.60~1.40，P=0.69），OS的HR为1.15（95% CI：0.66~1.99，P=0.62）。在ETD组中，28名（20%）患者发生了PFS事件，其中9名重新接受ICI治疗，疾病控制率为66%。
对于dMMR/MSI-H mCRC患者，早期停药在无疾病进展的情况下并未对PFS和OS产生不利影响。这一发现提示，在疾病控制良好的情况下，早期停药可能是一种可行的治疗策略，有助于减少治疗相关毒性及经济负担。有趣的是，按作者的描述，395这个界值的划定是基于365天+30天的13个月的话术，而从统计学分析的角度还可能可以把生存期数据和关联的用药时长数据来作分析以划分出具有统计学意义的cut-off界值；我们期待通过更大规模的随机临床试验进一步验证，以明确短程与长程治疗时间的最佳平衡点。
KRAS野生型局部晚期结肠癌患者接受新辅助FOLFOX联合或不联合帕尼单抗的疗效：Ⅱ期FOxTROT研究生物标志物分析结果[3]
PI: J.F. Seligmann 英国；发表于Annals of Oncology
FOxTROT研究旨在评估新辅助化疗（NAC）在局部晚期结肠癌（LACC）中的疗效。在此基础上，本研究进一步探讨了在RAS/BRAF野生型患者中，新辅助FOLFOX方案中加入帕尼单抗的疗效，并通过扩展生物标志物检测评估其对长期疾病控制的影响。
研究共纳入269名KRAS野生型患者，其中232名（83%）完成了扩展RAS/BRAF检测，最终169名为RAS/BRAF野生型。患者随机分配至FOLFOX±帕尼单抗组。通过NGS检测RAS/BRAF状态，以及 RNAseq检测EREG/AREG表达。主要终点为至复发时间（TTR），次要终点包括无病生存期（DFS）、结肠癌特异性生存期（CCSS）、总生存期（OS）以及安全性。研究结果显示，在RAS/BRAF野生型LACC患者中，FOLFOX联合帕尼单抗组的复发率为12%，低于FOLFOX组的21%（HR=0.51，P=0.09）。而DFS（HR=0.51，P=0.04）、CCSS（HR=0.23，P=0.03）和OS（HR=0.36，P=0.02）在联合帕尼单抗组得到显著改善。通过生物标志物超选择发现，在EREG/AREG高表达的患者中，FOLFOX+帕尼单抗显著降低了复发率（HR=0.29，P=0.047），而在低表达组中未观察到显著差异。在安全性方面，FOLFOX联合帕尼单抗组的3级腹泻（8% vs 3%）和皮疹（22% vs 2%）发生率更高。
在RAS/BRAF野生型局部晚期结肠癌患者中，新辅助帕尼单抗联合FOLFOX在无复发生存方面显示出改善的趋势，且在无病生存期、结肠癌特异性生存期和总生存期上显著改善。通过EREG/AREG状态的超选择与更低的复发率相关。研究结果支持在生物标志物选择的RAS/BRAF野生型LACC患者群体中进一步开展前瞻性III期试验，以明确抗EGFR单抗在局部晚期结肠癌中的作用。
方维佳教授：LACC的治疗策略近年来发生了显著变化，新辅助治疗逐渐成为一种重要的选择。随着临床试验数据的积累和技术手段的进步，我们对新辅助治疗的理解也在不断深化。NEW EPOC研究是一项针对可切除CRLM患者的多中心、随机、对照III期临床试验。该研究的主要目的是评估围手术期化疗联合或不联合西妥昔单抗对患者预后的影响。尽管在不可手术的转移性结直肠癌中，西妥昔单抗联合化疗已被证明可以改善总生存期，但在NEW EPOC研究中，这种组合并未带来预期的获益。基于这些结果，2017年NCCN指南删除了对可切除CRLM新辅助治疗化疗联合靶向药物的推荐。而FOxTROT研究则为LACC的新辅助治疗带来了新的希望。该研究首次通过生物标志物分析揭示了KRAS野生型LACC患者在接受帕尼单抗联合FOLFOX新辅助治疗的潜在获益。尽管在整体RAS/BRAF野生型患者中，帕尼单抗联合FOLFOX方案在无复发生存时间方面未达到统计学显著性差异，但在特定亚组（如EREG/AREG高表达患者）中，无病生存期、结肠癌特异性生存期和总生存期均显示出临床意义的改善。此外，左半结肠癌患者相较于右半患者更能从帕尼单抗联合治疗中获益。不过对于入组标准中T3~4，尤其是大于5毫米（小规模探索性研究后为大于1毫米）的判断方法和如何确保分期分毫米测量的精确性，文中并没有提到，这可能给后续临床研究结果的验证和扩大样本开展提出了挑战。
当然，作为在大型Ⅲ期临床研究中有机植入的Ⅱ期生物指标富集的探索性临床研究，重拾EREG/AREG表达这一传统关联指标，通过精准选择患者群体，抗EGFR单抗新辅助治疗仍有可能为LACC患者带来显著的临床获益。
新辅助放化疗联合或不联合PD-1抑制剂在局部晚期直肠癌的疗效：一项随机Ⅱ期临床研究[4]
PI: Zhongtao Zhang 中国；发表于Nature Medicine
直肠癌是全球第三大高发癌症，其死亡率仅次于肺癌。在中国，约69.6%的直肠癌患者在确诊时已处于局部晚期（II/III期），即局部晚期直肠癌（LARC）。目前，LARC的标准治疗方案是新辅助放化疗后进行根治性手术。然而，免疫检查点抑制剂（ICI）在pMMR型LARC中疗效有限。为了突破这一瓶颈，研究者尝试将放疗与免疫检查点抑制剂联合应用。
这项多中心、随机、II期临床研究共纳入186名LARC患者，随机分为3组：试验组A接受新辅助放化疗联合同时给予替雷利珠单抗治疗；试验组B接受新辅助放化疗联合序贯使用替雷利珠单抗；对照组仅接受新辅助放化疗。研究的主要终点为病理完全缓解（pCR）率，次要终点包括无病生存期（DFS）、总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）等。结果显示，试验组B的pCR率为32.7%，显著高于对照组的14.0%（RR 2.332，95% CI 1.106~4.916，P=0.019），而试验组A的pCR率为27.1%，与对照组相比未达到统计学显著性（P=0.082）。在DFS、OS和ORR等次要终点上，试验组虽有数值上的改善，但未达到统计学显著性。3组在治疗相关不良事件、3/4级不良事件和手术并发症方面均无显著差异。试验组中观察到典型的免疫相关不良事件，如甲状腺功能异常和皮疹，但均为1~2级，未对治疗造成重大影响。
该研究首次证实，新辅助放化疗后序贯使用免疫治疗可显著提高LARC患者的pCR率，且未增加显著的安全性问题。这一结果为后续更大样本量的III期临床试验提供了有力依据，有望为局部晚期直肠癌患者带来更有效的治疗选择。
方维佳教授：关于局部晚期直肠癌的治疗标准，目前主要的临床指南都建议在根治性手术前进行新辅助治疗。无论是全程新辅助治疗（TNT）还是传统的新辅助放化疗（CRT）都可以达到接近完全的反应率，为患者提供了保留肛门甚至免除手术的宝贵选择。在局部晚期dMMR结肠癌患者中，NICHE-2研究不仅展示出了99%的病理缓解率，而且在3年无病生存率（DFS）上取得了卓越的成果，达到了100%的DFS率。然而，在超过93%的pMMR的结直肠癌，单纯的免疫治疗不会导致有意义的肿瘤消退，这阻碍了免疫疗法的应用。放疗被认为可以通过调节肿瘤微环境增强免疫治疗的效果，考虑到中低LARC患者新辅助放疗的必要性，在放疗中加入ICI进行临床试验是可行和方便的。本研究结果显示，新辅助CRT序贯免疫治疗方案显著提高了病理完全缓解率，且未增加不良反应。这一发现为LARC的治疗提供了新的思路，未来需开展更大规模的Ⅲ期临床试验以进一步验证其临床价值。
持续高干扰素免疫表型预测结直肠癌对免疫治疗的反应[5]
PI: Francesca D. Ciccarelli 英国；发表于Cancer Cell
在治疗错配修复缺陷（dMMR）或微卫星高度不稳定型（MSI-H）的结直肠癌（CRC）中，免疫检查点抑制剂（ICI）取得了显著进展，但仍有少于50%的患者对ICI治疗疗效欠佳。尽管dMMR型CRC患者的肿瘤突变负荷（TMB）较高，理论上有利于ICI治疗，但仍有部分患者对治疗无应答。因此，研究者需要寻找超越TMB和微卫星状态的生物预测标志物，以扩大从ICI治疗中受益的CRC患者群体。
为此，研究者收集了59个CRC肿瘤样本，包括28个dMMR和30个pMMR，并通过激光捕获显微切割（LCM）分离肿瘤上皮（Te）和肿瘤相关间质（Ts）。研究者对这些样本进行了RNA测序，分析了Te、Ts和邻近正常上皮（Ne）的基因表达谱，并利用单样本基因集富集分析（ssGSEA）评估了免疫细胞浸润及其相关功能。此外，研究者还对4个样本（2个dMMR和2个pMMR）进行了单细胞空间转录组学分析，以研究肿瘤细胞与免疫细胞之间的相互作用。通过体外共培养实验和小鼠模型，研究者进一步验证了T细胞与肿瘤细胞之间的相互作用及其对CD74表达的影响。
研究结果显示，dMMR和pMMR型CRC在基因表达上存在显著差异，其中pMMR型CRC表达的基因数量更多，而dMMR型CRC的转录组多样性更高。dMMR型CRC表现出更高的免疫细胞浸润，尤其是细胞毒性T细胞和CXCL10+肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的浸润，这些细胞的存在与干扰素（IFN）反应和STING激活密切相关。通过聚类分析，研究者将CRC分为IFN-high和IFN-low两种免疫表型。IFN-high表型的CRC对ICIs治疗有反应，且这种表型不仅存在于dMMR型CRC中，还存在于一部分pMMR型CRC中。
研究者发现，CD74蛋白在IFN-high表型的CRC中高表达，并且与ICI治疗反应密切相关。在dMMR型CRC中，CD74的表达水平可以作为预测ICIs治疗反应的生物标志物。单细胞空间转录组学显示，与T细胞相邻的TAM和肿瘤细胞中CD74表达上调，表明T细胞的接近可以诱导CD74的表达。通过体外共培养实验和小鼠模型，研究者进一步验证了T细胞与肿瘤细胞之间的相互作用可以诱导CD74的表达，并且这种表达与ICI治疗反应相关。
综上所述，研究者发现了一个基于IFN-high免疫表型的特征，可以预测CRC患者对ICIs治疗的反应。CD74蛋白的表达水平可以作为预测ICIs治疗反应的生物标志物，独立于TMB或微卫星状态。这种免疫表型不仅存在于dMMR型CRC中，还存在于一部分pMMR型CRC中，有望扩大从ICI治疗中受益的患者群体。
本期关键信息总结
1. 随机、III期BREAKWATER研究结果显示，与SOC相比，一线使用EC+mFOLFOX6显著提高了ORR且缓解持久；中位OS尚未达到，首次中期分析风险比为0.47，严重不良事件发生率分别为37.7%和34.6%。
2. 目前免疫相关研究均将ICI治疗的最大持续时间设定为2年，该研究探讨在未发生疾病进展的患者中在治疗13个月之前终止是否能够实现相似的长期疾病控制，结果显示似乎疗效并没有随着治疗时间的缩短而产生不利影响。
3. 来自FOxTROT研究的探索性分析结果显示，在RAS/BRAF型野生型患者的新辅助治疗中，帕尼单抗联合FOLFOX与单独的FOLFOX相比TTR无显著性改善，而EREG/AREG的超选状态与疗效提升相关，后续将针对该生物标志物选择人群开展前瞻性试验。
4. 一项来自北京的多中心试验结果显示在新辅助放化疗后序贯PD-1抑制剂与单独新辅助放化疗相比可显著提高LARC患者的pCR率，且并未导致安全性事件的显著增加。值得进行更大样本量的III期试验进行验证。
5. 一项生物标志物的分析研究发现CD74高表达的dMMR型患者对免疫检查点抑制剂治疗有响应，且部分pMMR患者显示出更长的PFS，提示相应免疫表型的刻画可为ICI治疗反应预测提供参考。
1. Scott Kopetz, et al. Encorafenib, cetuximab and chemotherapy in BRAF-mutant colorectal cancer: a randomized phase 3 trial.Nat Med. 2025 Jan 25. doi: 10.1038/s41591-024-03443-3. PMID: 39863775
2. Julien Taieb, et al. Early treatment discontinuation in patients with deficient mismatch repair or microsatellite instability high metastatic colorectal cancer receiving immune checkpoint inhibitors.J Immunother Cancer. 2025 Jan 4;13(1):e010424. PMID: 39755579
3. J F Seligmann, et al. Neo-adjuvant FOLFOX with and without panitumumab for patients with KRAS-wt locally advanced colon cancer: results following an extended biomarker panel on the FOxTROT Trial embedded phase II population. Ann Oncol. 2025 Jan 11:S0923-7534(25)00002-X. PMID: 39805350
4. Yingchi Yang, et al. Neoadjuvant chemoradiation with or without PD-1 blockade in locally advanced rectal cancer: a randomized phase 2 trial.Nat Med. 2025 Jan 6. doi: 10.1038/s41591-024-03360-5. PMID: 39762418
5. Amelia Acha-Sagredo, et al. A constitutive interferon-high immunophenotype defines response to immunotherapy in colorectal cancer. Cancer Cell. 2025 Jan 13:S1535-6108(24)00483-5. PMID: 39824178
排版编辑：TJ
苏公网安备32059002004080号
