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食管癌新辅助治疗的演进与蜕变

03月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

食管癌是全球第七大癌症死因，在中国所有恶性肿瘤中其发病人数位居第五位，主要病理类型包括食管鳞癌和食管腺癌。随着筛查技术的进步、手术技术的革新以及新型治疗方式（如免疫治疗）的突破，食管癌患者的预后得到显著改善。尤其值得关注的是，以手术、化疗和放疗相结合的多模式综合治疗策略在局部晚期食管癌的治疗中取得了出色成效。同时，免疫治疗已发展成为食管癌治疗的关键手段，其中基于免疫检查点抑制剂（ICI）的治疗方案已成为食管癌辅助治疗和一线治疗的标准选择，围手术期/新辅助免疫联合治疗探索在如火如荼开展。本文主要聚焦于食管癌新辅助治疗，尤其是化疗、放化疗的最新进展。

过去二十年间，新辅助治疗深刻改变了局部晚期食管癌的治疗格局。一项涵盖26项随机研究的Meta分析结果揭示，与单纯手术相比，新辅助化疗和放化疗均能显著改善患者的总生存（OS）（化疗组HR 0.86，P=0.03；放化疗组HR 0.77，P<0.001）^[1]。基于CROSS和NEOCRTEC5010研究的关键发现，术前放化疗联合手术已被确立为局部晚期食管癌的标准治疗方案^[2-3]。

食管鳞癌（ESCC）

在ESCC治疗领域，具有里程碑意义的随机对照CROSS研究评估了卡铂+紫杉醇联合同步放疗（41.4 Gy/23次）的临床疗效。研究显示，在ESCC患者中，单纯手术组的中位总生存期（mOS）为21.1个月，而放化疗+手术组则显著延长至81.6个月（HR 0.48，P=0.008）^[2]。放化疗+手术组和单纯手术组的10年OS率分别为38%和25%（图1）^[4]。重要的是，与单纯手术相比，术前放化疗并未对患者的短期及长期健康相关生活质量产生明显不良影响^[5]。

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图1 CROSS研究10年OS率

另一项关键研究NEOCRTEC5010纳入451例ESCC患者，将其随机分配至单纯手术组或新辅助放化疗+手术组。该研究采用的化疗方案为长春瑞滨+顺铂，每三周一个疗程，共实施两个疗程，同步进行40 Gy/20次的放疗。结果显示，单纯手术组的mOS为66.5个月，而放化疗组达到100.1个月（HR 0.71，P=0.025）^[3]。这些研究成果为确立新辅助放化疗作为众多可切除局部晚期ESCC患者的标准治疗提供了坚实的循证依据。

化疗是另一种新辅助治疗选择。JCOG9907研究的结果证实，对于ESCC患者而言，术前化疗（顺铂+氟尿嘧啶）在改善OS方面优于术后化疗。关于新辅助放化疗与化疗的直接对比，CMISG1701研究在cT3-4aN0-1M0期食管癌患者中发现，在新辅助化疗（顺铂+紫杉醇）基础上加用放疗使3年OS率提高了9%（但无统计学差异）。

三臂JCOG1109研究带来了重要发现：新辅助铂类三药联合方案（多西他赛+顺铂+氟尿嘧啶）相比传统的顺铂+氟尿嘧啶方案能显著延长患者的mOS（未达到 vs 5.6年；HR 0.68，P=0.006）。研究同时发现，顺铂+氟尿嘧啶组（5.6年）与放化疗组（7.0年）的mOS并未达到显著统计学差异（HR 0.84，P=0.12）。然而，多西他赛+顺铂+氟尿嘧啶组表现出较高的血液学毒性——196例患者中有167例（85%）出现中性粒细胞减少，32例（16%）发生发热性中性粒细胞减少。在死亡原因分析中，放化疗组的非癌症相关死亡率（26%）明显高于多西他赛+顺铂+氟尿嘧啶组（9%）和顺铂+氟尿嘧啶组（13%）。这一现象可能部分归因于对纵隔中下部淋巴结的预防性照射所带来的毒性反应。

鉴于新辅助放化疗在ESCC患者中实现了较高的病理完全缓解（pCR）率，研究者们正在积极探索针对治疗反应良好患者采用“观察&等待（W&W）”策略的可行性，以期在保护食管的同时提升患者的健康相关生活质量。

食管腺癌

自20世纪80年代以来，新辅助化疗已成为可切除食管腺癌的标准治疗方案，主要采用铂类与氟嘧啶类药物的联合给药。三项关键的随机对照研究分别探讨了术前化疗（OEO2研究）和围手术期化疗（MAGIC研究、FNCLCC-FFCD研究）的价值，其显著改善的生存获益推动了该领域的发展。FLOT4研究致力于明确氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂+多西他赛（FLOT）方案与表柔比星+顺铂+氟尿嘧啶/卡培他滨（ECF/ECX）方案的优劣。研究结果显示，接受FLOT方案治疗的食管腺癌患者在3年和5年OS率方面均获得9%的显著提升。

术前放化疗同样被证实为局部晚期食管腺癌的标准治疗选择。CROSS研究中对275例食管腺癌患者的亚组分析显示，放化疗显著改善了患者的OS（HR 0.73，P=0.038），5年和10年OS率均提高约10%。

近十年来，新辅助放化疗与化疗的疗效对比成为食管腺癌研究的焦点。Neo-AEGIS研究比较了改良MAGIC方案（表柔比星+顺铂或奥沙利铂+氟尿嘧啶/卡培他滨）的围手术期化疗与CROSS研究采用的新辅助放化疗方案。尽管新辅助放化疗组在pCR率、主要病理缓解（MPR）率和R0切除率方面表现更优，但两组的mOS并无显著差异（新辅助放化疗48.0个月 vs 围手术期化疗49.2个月；HR 1.03，P=0.82），3年OS率在新辅助放化疗组和围手术期化疗组分别为55%和57%。ESOPEC研究进一步探讨了这两种治疗策略的疗效差异（NCT02509286），研究结果显示，围手术期FLOT方案化疗相较术前放化疗可提高可切除食管腺癌患者的生存率。具体而言，中位随访55个月，两组的3年OS率分别为57.4%和 50.7%（HR 0.70，P=0.01），3年PFS率分别为51.6%和35.0%（HR 0.66）^[6]。

免疫检查点抑制剂（ICI）的问世开启了肿瘤治疗的新纪元。1/2期临床试验的初步结果显示，当ICI与新辅助化疗/放化疗联合应用时，特别是在ESCC患者中，可获得高pCR率。为进一步验证这一联合策略的价值，多项随机III期研究正在积极开展，包括NEOCRTEC2101（NCT05357846）、iCROSS（NCT04973306）、KEYSTONE-002（NCT04807673）、JUPITER-14（NCT04848753）、NCT03221426、NCT03604991和NCT02743494等，多项研究已取得令人鼓舞的数据。这些研究有望为优化局晚期食管癌的综合治疗策略提供更多高质量的循证依据。

参考文献

[1] Faron M, Cheugoua-Zanetsie M, Tierney J, et al. Individual Participant Data Network Meta-Analysis of Neoadjuvant Chemotherapy or Chemoradiotherapy in Esophageal or Gastroesophageal Junction Carcinoma. J Clin Oncol. 2023;41(28):4535-4547.
[2] van Hagen P, Hulshof MC, van Lanschot JJ, et al. Preoperative chemoradiotherapy for esophageal or junctional cancer. N Engl J Med. 2012;366(22):2074-2084.
[3] Yang H, Liu H, Chen Y, et al. Long-term Efficacy of Neoadjuvant Chemoradiotherapy Plus Surgery for the Treatment of Locally Advanced Esophageal Squamous Cell Carcinoma: The NEOCRTEC5010 Randomized Clinical Trial. JAMA Surg. 2021;156(8):721-729.
[4] Eyck BM, van Lanschot JJB, Hulshof MCCM, et al. Ten-Year Outcome of Neoadjuvant Chemoradiotherapy Plus Surgery for Esophageal Cancer: The Randomized Controlled CROSS Trial. J Clin Oncol. 2021;39(18):1995-2004.
[5] Noordman BJ, Verdam MGE, Lagarde SM, et al. Effect of Neoadjuvant Chemoradiotherapy on Health-Related Quality of Life in Esophageal or Junctional Cancer: Results From the Randomized CROSS Trial. J Clin Oncol. 2018;36(3):268-275.
[6] Hoeppner J, Brunner T, Schmoor C, et al. Perioperative Chemotherapy or Preoperative Chemoradiotherapy in Esophageal Cancer. N Engl J Med. 2025;392(4):323-335.

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
排版编辑：肿瘤资讯-Marie

03月13日

蒋从飞

响水县人民医院 | 肿瘤科

内容精彩，很有帮助。