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梁文华教授：EGFR-TKI耐药后免疫治疗价值几何？依沃西单抗联合化疗成为新标准

03月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

导读

靶向治疗的出现为EGFR基因突变阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来了重要突破。然而，无论是第一代、第二代还是第三代EGFR-TKI治疗，都不可避免地会出现进展，后续方案仍在不断探索。近年来，随着肺癌免疫治疗的不断发展以及双特异性抗体等新型免疫治疗药物陆续诞生，免疫治疗在EGFR-TKI治疗进展后NSCLC患者中的应用受到广泛关注。 《The Lancet Oncology》杂志近期发表了针对此人群迄今最大规模的meta分析，探讨了免疫治疗在EGFR-TKI治疗进展后NSCLC的价值。

基于此，本期「肿瘤资讯」特邀梁文华教授 解读EGFR-TKI治疗进展后NSCLC的治疗策略，展望PD-1/VEGF双特异性抗体的应用前景。现将访谈内容精粹如下，以飨读者。

梁文华 教授

·主任医师、博士生导师

·广州医科大学附属第一医院胸部肿瘤综合病区主任、横琴医院副院长

·国家优秀青年基金获得者（肿瘤学）

·青年珠江学者

·人民网“国之名医·青年新锐”

·广州呼吸健康研究院院长助理

·国家呼吸医学中心办公室主任

·广东省胸部疾病学会免疫治疗分会主任委员

·广东省医学会精准医学与分子诊断分会副主任委员

·国家呼吸疾病重点实验室肺癌学组副组长

·Transl Lung Cancer Res杂志副主编，《中华医学杂志》英文版编委

·主攻肺癌的综合诊疗及临床转化研究，在肺癌早诊早治、精细化诊疗方面取得了系列成果，曾于国际顶尖期刊NEJM，J Clin Oncol，Lancet Oncol，BMJ，Cancer Cell等发表300余篇论文，总被引超过3万次，H指数46。承担科技部国际间合作项目（主持）、国家科技重大专项（子课题负责人）、国自然面上等科研项目8项，主持国内多个多中心临床研究。获首届广东省青年科技奖，第三届钟南山青年科技创新奖，阿里达摩院青橙奖首位医学获得者，2020年国家科技进步一等奖创新团队、2018年中国科技进步二等奖主要完成人之一。H指数50，连续多年入选斯坦福-爱思唯尔全球前2%科学家年度及终身影响力排行榜

EGFR-TKI治疗进展后，
免疫联合治疗具有重要价值

Q1：近期，您所在团队在《The Lancet Oncology》杂志发表的关于免疫治疗在EGFR-TKI治疗后进展的NSCLC中的荟萃分析引起广泛关注。作为主要研究者，您能否结合研究结果谈谈免疫治疗对此类患者的价值？

梁文华 教授

广州医科大学附属第一医院

EGFR突变的晚期NSCLC患者在靶向治疗中通常以三代TKI为主要选择，但耐药问题不可避免，进展后能否选择以PD-(L)1抑制剂为代表的免疫治疗，是临床实践中常被探讨的重要话题。为此，我们团队在这项研究中系统性总结了既往基于ICI的治疗策略的疗效和安全性，包括免疫单药及其与化疗、抗血管生成药物、EGFR-TKIs或是其他免疫药物的联合治疗，研究共纳入了从数据库建立至2024年1月31日的17项单臂试验和15项随机对照试验，具有较强的数据支撑。

成对荟萃分析的结果显示，与单独化疗相比，免疫单药治疗的PFS有所缩短，但“免疫+抗血管+化疗”的联合方案显著延长了PFS（HR=0.54）。网络荟萃分析显示， “免疫+化疗”、免疫单药以及非免疫策略（如“抗血管+化疗”及单独化疗）相比， “免疫+抗血管+化疗” 模式的PFS结果最佳。

由此可见，免疫治疗在EGFR-TKI治疗后进展的晚期EGFR突变NSCLC患者中具有重要价值， “免疫+抗血管+化疗”的协同效应或许是治疗进展后患者的重要突破方向。

HARMONi-A研究成为新标准，
医保助力方案落地

Q2：目前，EGFR-TKI治疗后进展的NSCLC治疗方案相对有限。结合当前临床现状，您认为哪些治疗策略可能具有更大的潜力？请分享您的观点。

梁文华教授

广州医科大学附属第一医院

对于EGFR-TKI治疗后广泛进展的晚期非鳞NSCLC患者，当前CSCO指南推荐“化疗联合或不联合贝伐珠单抗”。然而， “化疗+贝伐珠单抗”尚未获批该适应症，单纯化疗预后不佳。基于“免疫+抗血管+化疗”的治疗模式成为新的选择，上述荟萃分析结果也证实了这一模式的优势。

实际上，除了基于传统PD-(L)1的联合治疗策略，当前新型免疫治疗方案也已进入临床应用，并展示出显著疗效。2024年ASCO大会公布的HARMONi-A研究首次证实，依沃西单抗作为PD-1/VEGF双特异性抗体，联合化疗在EGFR-TKI治疗进展的非鳞NSCLC患者中取得显著疗效 （mPFS HR=0.46），且安全性良好（无致死性TRAE，用药中断率仅5.6%）。尤其该研究入组的三代EGFR-TKI耐药患者占比高达86% ，在此类人群中取得显著mPFS获益（HR=0.48）,进一步确立了这一新方案的临床价值。

依沃西单抗联合化疗方案已于2024年5月在国内获批，当前已正式纳入医保报销，大幅降低患者经济负担。无论在疗效、安全性还是可及性上，都展现了作为新的标准治疗方案的优势。

创新机制开辟新局，
依沃西单抗引领肺癌免疫2.0时代

Q3：PD-1/VEGF双特异性抗体作为一种新型免疫治疗药物，相较于传统治疗方式有着怎样的创新和突破？请结合相关机制，谈谈您的看法。

梁文华教授

广州医科大学附属第一医院

双特异性抗体是同时含有两个特异性抗原结合位点的人工抗体，这种“一个分子两个靶点“的设计，与传统的两个抗体联合用药或组合用药相比，具有独特的作用机制，目前双抗是肿瘤治疗的一个非常热点的新领域。在这一领域，我国已经走在了全球前列。尤其在肺癌治疗中，首个实现临床应用的双特异性抗体——依沃西单抗，是中国自主研发的创新成果。近期华尔街日报评论，把依沃西单抗和Deepseek进行类比，体现了我国医药创新在全球范围内广受认可，是非常重大的突破。

双特异性抗体的独特机制为疗效提升提供了全新可能。以依沃西单抗为例， 其对称的四价结构能够使药物在VEGF-A和PD-1高表达的肿瘤微环境中与靶点结合能力大幅提升。 体外实验数据显示，VEGF-A存在时，依沃西单抗对PD-1的结合能力可提升18倍;当抗体先结合PD-1后，对VEGF-A的结合能力亦可提升4倍， 这种特性使其有能力突破传统抗PD-1和抗VEGF药物联用的历史最佳疗效与安全性瓶颈，将非小细胞肺癌的治疗带入免疫2.0时代。 期待未来能有更多像依沃西单抗一样的双特异性抗体被开发出来，为患者带来更多获益。

新型治疗方案未来可期，

更多免疫疗法造福靶向耐药人群

Q4：随着生物医药领域的不断发展，您认为对于EGFR-TKI治疗后进展的NSCLC患者，未来免疫治疗的探索前景如何？

梁文华教授

广州医科大学附属第一医院

EGFR突变肺癌的免疫治疗之路仍未到终点，我们一直致力于寻找新的破局之道。除了上述提及的双特异性抗体之外，肿瘤疫苗也是未来的重点探索的方向。

肿瘤特异性抗原（TSA）在肿瘤细胞中特异性表达，是理想的疫苗靶点。EGFR 突变为NSCLC驱动基因，在原发和继发耐药中持续存在，使其成为很好的抗原靶点。尽管一般认为EGFR 突变NSCLC 为“冷肿瘤”，但已报道的数据显示EGFR突变抗原能产生强烈的免疫原性反应，这为EGFR 肿瘤疫苗研发提供了基础。

我们团队开展了EGFR肿瘤疫苗的研发与临床试验，有望在现有免疫治疗的基础上做到联合增效，为EGFR突变肺癌的治疗带来新希望。前期团队利用AI算法预测可能的免疫原性肽段，并通过体外和体内实验验证了其免疫原性和肿瘤杀伤功能。目前已完成多个单药剂量组和联合免疫检查点抑制剂剂量组的探索，总体安全性和耐受性良好，未发生剂量限制性毒性，且绝大部分不良事件为1-2级，无与疫苗相关的3级及以上不良事件。最常见的不良事件是发热，均为1级，且大部分都在1-2天内缓解。绝大部分患者可检测到显著的特异性T细胞的产生，同时观察到部分临床有效（PR或CR）的案例。前期结果不仅证实了疫苗在免疫激活方面的潜力，也展示了其疗效。

基于这一增效作用，EGFR肿瘤疫苗联合免疫检查点抑制剂，或联合免疫双特异性抗体的进一步研究，以实现进一步增效或免除化疗，都是值得期待的方向。

以依沃西单抗为代表的PD-1/VEGF双特异性抗体已经应用于临床，未来随着更多新型疗法的问世，将会拓展更多联合用药的可能性，让靶向耐药的人群拥有更多的选择。

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-ZLG

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唐细生

深圳市龙岗区中心医院 | 肿瘤内科

内容丰富，保持关注

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莫世发

广西中医药大学附属瑞康医院 | 肝胆胰外科

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莫世发

广西中医药大学附属瑞康医院 | 肝胆胰外科

依沃西单抗联合治疗新标准