植入功能不良（PGF）作为异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后重要且可能危及生命的并发症1，其定义尚未在医学界达成共识，相应疾病发生率也由于定义的复杂性而差异显著2。当前对于PGF的干预措施大多局限于症状缓解层面，未能触及其潜在的病因及深层发病机制，因此对PGF的治疗急需更为深入和全面的探索。研究发现，骨髓微环境受损在PGF的发生发展中扮演了非常重要的角色，这一发现也为PGF的治疗开辟了新的视野3。而红细胞成熟剂罗特西普因其独特的促进红系成熟、改善骨髓微环境等机制进而改善无效造血的能力，展现出了作为PGF治疗新途径的巨大潜力4。
近期，中国科学技术大学附属第一医院刘会兰教授就异基因造血干细胞移植后植入功能不良的内容进行了分享。现整理如下，以飨读者。
血液内科主任医师，博士生导师
安徽省第四届江淮名医
安徽省学术技术带头人
中科大附一院输血科主任
安徽省临床输血质控中心副主任
安徽省医学会临床输血分会主委
安徽省医学会血液学分会常委及HSCT应用学组组长
中华预防医学会血液安全专业委员会委员
中国医生协会输血科医师分会第五届委员会委员
中国抗癌学会肿瘤血液专委会委员
1991.7月血液科工作至今，1999年开始从事造血干细胞移植临床工作，擅长非血缘脐血移植，至今为止完成脐血移植1600余例，2020年开始兼负责医院临床输血工作
植入功能不良的危害及研究探索
allo-HSCT作为一种治疗血液系统恶性肿瘤的有效手段，供者造血干细胞（HSC）在患者体内能够稳定植入是其获得成功的基础6。通常在进行allo-HSCT后，患者可能会出现不同程度的多系血细胞减少综合征，这些血细胞减少综合征根据供体嵌合体的水平可以划分为三个类别：移植排斥（<5%供体嵌合）、混合供体嵌合伴血细胞减少以及植入功能不良（PGF，>95%供体嵌合）7。在PGF中，虽然存在完全的供体嵌合体（>95%），但受者仍会持续遭受多系血细胞减少的困扰2，这是一种在allo-HSCT后严重且可能危及生命的并发症1。
目前，对于PGF的定义、发病率、危险因素以及结果等在不同的研究当中存在很大的异质性2。为此，欧洲血液学骨髓移植学会（EBMT）和美国移植和细胞治疗学会（ASTCT）就PGF的定义特别进行了明确，EBMT将PGF定义为：在>95%供者嵌合的情况下，+28日后出现>2周二系或三系血细胞减少；ASTCT定义为在缺乏其他解释（如疾病复发、药物或感染）的情况下，频繁依赖血液和/或血小板输注和/或生长因子支持2。
两部指南对于PGF定义的明确使HSCT的临床实践与研究领域迈出了坚实的一步。然而，值得注意的是，两部指南对于诊断PGF所需的血细胞减少深度均未提供推定界值。因此，定义带来的差异也对PGF发病率的统计及患者的预后评估带来的很大的影响2。
目前多项研究报告的PGF的发生率范围为5%～27%6，一项纳入22个研究队列的PGF发生率的荟萃分析结果显示PGF的中位发生率为7%（IQR：0.05～0.11%）2。同时，该项荟萃分析也对PGF的生存率进行了评估，结果显示PGF患者的总生存达到53%（95% CI：47-59%），其中原发性PGF患者的生存率为40% （95% CI：28-53%），继发性PGF患者的生存率为61%（95% CI：46-73%，P=0.03）2，具有显著差异性，进一步强调了PGF定义的标准化和定量化对于临床治疗和患者预后的重要性。
那PGF的发生与哪些潜在风险因素相关呢？研究发现，巨细胞病毒（CMV）感染史、移植物抗宿主病（GVHD）、脾肿大、供受者关系、高龄受者、血清铁蛋白水平高、其他病毒再激活史、人类白细胞抗原（HLA）相合程度、低CD34+细胞剂量、移植物来源等均与PGF的发生密切相关2。如何有效应对并治疗PGF成为一个亟待解决的新问题。
植入功能不良的发病机制及罗特西普临床应用基础
当前，针对PGF的多数干预手段主要聚焦于缓解其症状，而未能触及并解决其潜在的病因及复杂的发病机制3。尽管关于PGF的深层机制探索尚显不足，但近年来，随着对造血微环境生物学特性等基础研究的深入，已对PGF的发病机制有了更深入的了解，其中骨髓造血微环境损伤在PGF的发生中发挥了重要作用3,5。
PGF的发病机制类似于种子、土壤和昆虫理论。CD34+细胞可以比作“种子”，骨髓微环境则类似于“土壤”，与免疫失衡相关的各种因素，如GVHD、供体特异性抗人白细胞抗原抗体（DSA）、CMV再激活和铁过载（IO）则可以类比为“昆虫”。种子、昆虫和土壤相互作用形成一个复杂的网络，导致PGF的发生（图1）7。
成功植入的关键在于具有足够数量和优质的种子以及健康的土壤，而入侵的昆虫通过连锁反应损害种子和土壤，从而导致PGF的发生。非造血细胞如间充质干细胞（MSC）、内皮细胞（EC）和HSC源性细胞（如T细胞、巨噬细胞）作为骨髓生态位的一部分参与调控HSC的功能，同时也参与移植后PGF的发病机制。活性氧的异常增加也导致了PGF患者HSC和骨髓微环境的损伤7。
罗特西普作为一种全球首创且目前唯一的红细胞成熟剂，在一项探索其对骨髓微环境的影响的研究中发现，不论是在体外细胞实验还是动物实验，罗特西普均可促使正常造血干/祖细胞（HSPC）的迁移和分布（图2）4。
研究还发现，循环中的HSPC主要通过趋化因子受体（CXCR）与基质细胞衍生因子1（SDF-1）相互作用被吸引至基质细胞，生长分化因子-11（GDF-11）处理减弱了MSC和HSPC之间的SDF- 1/CXCR4依赖性相互作用，而鼠源罗特西普类似物RAP-536可恢复其活性。除此之外，虽然SDF-1/CXCR4相互作用会吸引HSPC进入基质层，但更长期的保留可能受到更直接的细胞-细胞和细胞-基质相互作用的影响。研究发现，CD61（整合素B3）可介导细胞间直接的相互作用，而RAP-536也可恢复HSPC因GDF11导致的CD61降低（图3）4。
更重要的是，研究发现罗特西普作为一种配体陷阱捕获TGF-β家族配体，阻断红系前体细胞Smad2/3信号通路，TGF-β信号通路下调，促进晚期红细胞成熟；还能够抑制骨髓增生异常综合征（MDS） MSCs中Smad2/3活化，恢复基质细胞表达SDF-1，吸引正常HSPC到基质中增殖分化，恢复其正常造血功能（图4）4。
罗特西普临床应用实践
病例展示
病例一：
年龄：25岁
性别：男
诊断：骨髓增生异常综合征（MDS-RCMD）
同胞异基因造血干细胞移植术后（2020.9.3）
慢性移植物抗宿主病
移植物植入不良可能
肝功能异常
治疗：在2022.9.28-10.1期间给予丙球（0.4g/kg/d*4d）和激素（DXM 40mg/d*4d)治疗，起初血红蛋白略有升高，血小板暂无较大变化；后续在对患者进行多次输注红细胞后，血红蛋白和血小板水平仍无改善；2022.10.28给予患者50mg罗特西普治疗，血红蛋白水平升高，血小板水平较为改善，2022.11.18对患者给予第二次50mg罗特西普治疗，患者的血红蛋白和血小板水平大幅改善，且在后续一年内持续升高并逐渐稳定，并摆脱输血依赖。
成分输血（RBC+PLT ）
病例二：
年龄：13岁
性别：男
诊断：急性髓系白血病（AML-ETO阳性，c-KIT 16.6%，IKZF1:16.6%，ZBTB7A突变+；染色体：46,XY）
脐血干细胞移植术后状态（2022.11.25）
移植物功能不良
移植物抗宿主病
铁过载
肺部感染
治疗：在2022.11-2023.2期间相继给予患者芦可替尼、阿伐曲波帕、海曲波帕、HD-DXM治疗，并频繁进行红细胞输注，但患者的血红蛋白水平和血小板水平始终未出现较大改善；随后在2023.2.28-2023.4.10期间给予患者三次罗特西普治疗，可以看到患者的血红蛋白和血小板水平出现了明显改善，且输血依赖情况减轻。
从上述两个临床案例中可以鲜明地看到罗特西普作为一种创新治疗策略，在缓解贫血症状方面展现出了令人鼓舞的积极成效。这些成果不仅为植入功能不良贫血的患者群体点亮了新的治疗曙光，更预示着罗特西普在血液学治疗领域内拥有广阔的应用潜力和深远的意义，也期待更多的临床试验来进一步全面评估罗特西普的疗效、安全性及长期治疗效果，从而为患者提供更加科学、可靠的治疗选择。
总结
PGF作为allo-HSCT的重要并发症，其定义和发病率存在异质性，骨髓微环境受损在PGF发病中扮演关键角色。罗特西普作为新型红细胞成熟剂，能够通过改善骨髓微环境及促进红系成熟，展示了其治疗PGF的潜力。临床案例显示，罗特西普能够有效改善患者贫血，减轻患者输血负荷，对于异基因造血干细胞移植后植入功能不良的治疗具有重要意义。
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