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CLDN18.2微课堂丨免疫靶向时代,晚期胃癌一线治疗如何布局

02月08日

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整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

本期特邀专家——刘天舒 教授

刘天舒 教授
复旦大学附属中山医院

主任医师、博士生导师
复旦大学附属中山医院肿瘤内科主任
肿瘤预防与筛查部 主任
肿瘤早期研究病房主任
上海市肿瘤化疗质量控制中心 主任
中华医学会学临床流行病与循证医学分会(第九届) 副主任委员
中华医学会肿瘤学分会(第十二届)委员
主要研究领域为消化道恶性肿瘤的综合诊疗。自2012年开始,参与国际大型多中心III期临床研究30余项,参与国内外新药早期临床研究200余项,其中牵头40余项,自主发起临床研究25项。部分研究结果改变了临床实践,被国内外临床指南所引用。作为牵头单位,制定了消化道肿瘤免疫不良反应共识

Q1. 免疫和靶向治疗的进展,推动胃癌治疗进入了精准治疗时代,尤其是在一线治疗领域。那么免疫和靶向新药的研发为胃癌一线治疗临床实践带来了哪些改变?还有哪些未被满足的临床需求?

icon.png 过去,晚期胃癌的一线治疗主要依靠化疗,但化疗的疗效有限,毒副作用较大,且容易产生耐药性。随着靶向治疗和免疫治疗的兴起,胃癌的治疗格局发生了显著变化。2010年,ToGA研究首次证实在标准化疗的基础上加用曲妥珠单抗可显著延长HER2阳性晚期胃癌患者的生存期,宣告了胃癌靶向治疗时代的到来。近年来,随着免疫治疗的发展,免疫检查点抑制剂已经应用于胃癌,并显示出良好的疗效。CheckMate-649研究、ORIENT-16研究、RATIONALE-305研究、KEYNOTE-859研究等多项临床试验证实了PD-1单抗联合化疗可显著延长晚期胃癌患者一线治疗的OS和PFS,逐步改写胃癌治疗模式。

icon.png 尽管靶向和免疫治疗为晚期胃癌患者带来改善生存的希望,然而,继ToGA研究后多种抗HER2治疗方案均以失败告终,HER2阴性患者难以在靶向治疗中获益。而在免疫治疗中,并非所有胃癌患者均能从PD-1单抗治疗中获益,对于PD-L1低表达(CPS<5)的患者,以PD-1单抗为基础的用药方案带来的获益较为有限。

icon.png 胃癌精准治疗的进一步推进须基于更多靶点的发现及相应靶向药物的开发和应用,使不同的靶点对应最优的精准药物选择。其中CLDN18.2作为胃癌的有效靶点,其阳性率在胃癌病例中占比最大,约为38%,表明有相当比例的患者可能从针对CLDN18.2的治疗中受益。

Q2. CLDN18.2是近几年胃癌领域被热点关注的靶点,也是药物开发最成功的靶点之一,比如抗体类的佐妥昔单抗,其作为全球首款CLDN18.2靶向药,在全球Ⅲ期的SPOTLIGHT和GLOW研究中,佐妥昔单抗联合化疗用于一线治疗都取得了成功。能否请您介绍一下佐妥昔单抗的疗效及安全性特点?

icon.png 佐妥昔单抗是全球首个且目前唯一获批的靶向CLDN18.2嵌合IgG1单克隆抗体,可与人胃癌细胞上的CLDN18.2结合,具有较高的相对亲和力和选择性,诱导抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和补体依赖性细胞毒性(CDC),从而杀伤肿瘤细胞。2024年12月,佐妥昔单抗获国家药品监督管理局(NMPA)批准,适应症为佐妥昔单抗联合含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗用于CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处(GEJ)腺癌患者的一线治疗。

icon.png 佐妥昔单抗此次获批是基于SPOTLIGHT研究和GLOW研究的优异数据,这两项临床研究均为全球、随机、双盲、对照的Ⅲ期研究,旨在评估佐妥昔单抗联合化疗一线治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性GEJ腺癌患者的疗效与安全性。

icon.png 其中SPOTLIGHT研究于2023年5月在Lancet上发表(IF=98.4),结果显示:

· 在全分析集中,佐妥昔单抗联合mFOLFOX6(佐妥昔单抗组)的中位PFS相较安慰剂联合mFOLFOX6(对照组)明显延长(11.0个月 vs 8.9个月,HR=0.73,P=0.0024),中位OS显著延长(18.2个月 vs 15.6个月,HR=0.78,P=0.0075)。

· 在符合方案集人群中,佐妥昔单抗组的中位PFS较对照组显著延长,而且疾病进展或死亡风险降低了35%(12.5个月 vs 10.3个月,HR=0.65,P=0.0002),与全分析集相比,符合方案集人群更早出现PFS曲线分离;与对照组相比,佐妥昔单抗组的中位OS显著延长5.1个月(21.5个月 vs 16.4个月,HR=0.69,P=0.0005),与全分析集相比,符合方案集人群更早出现OS曲线分离。

· 中国亚组数据显示,佐妥昔单抗组的中位PFS较对照组显著延长,且疾病进展或死亡风险降低了52%(9.8个月 vs 6.5 个月,HR=0.48,P=0.0234),同时,佐妥昔单抗组的中位OS较对照组延长3.5个月(16.7个月 vs 13.2个月,HR=0.78,P=0.2653)。

· 安全性方面,佐妥昔单抗组一线治疗总体不良反应发生率与对照组相似,不良反应可控可管理,未发现额外的不良反应。

icon.png 而GLOW研究于2023年8月在Nature Medicine上发表(IF=58.7),该研究旨在评估佐妥昔单抗联合CAPOX化疗方案对比安慰剂联合CAPOX化疗方案一线治疗相同患者群体的疗效。GLOW研究同样证实了佐妥昔单抗联合化疗可为晚期胃癌带来OS和PFS获益。

icon.png SPOTLIGHT+GLOW研究合并分析显示,佐妥昔单抗联合化疗的中位PFS为9.2个月,降低近1/3的疾病进展或死亡风险,大多数亚组均获益;中位OS为16.4个月,降低近1/4的死亡风险,大多数亚组均获益。进一步证实了佐妥昔单抗联合化疗在PFS和OS方面的显著获益。安全性方面未观察到新的安全性信号,为佐妥昔单抗的临床应用提供了强有力的循证医学证据。

Q3. 2024年12月31日,佐妥昔单抗已获NMPA批准,用于CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处(GEJ)腺癌患者的一线治疗。该药上市以后,您在临床实践中将如何布局胃癌的一线治疗?

icon.png 首先,CLDN18.2状态将成为治疗选择的重要依据。在治疗前,将对患者进行CLDN18.2检测,以确定是否适合使用佐妥昔单抗。目前,CLDN18.2的检测主要通过免疫组化进行,但尚无统一的阳性判读标准,因此需要开展精准诊断并采用多维度的筛查方法,助力CLDN18.2检测。

icon.png 随着精准医疗的不断推进,晚期胃癌一线治疗向更精准迈进,根据CLDN18.2、HER2、MMR和PD-L1选择最合适的方案。总而言之,佐妥昔单抗的获批上市标志着胃癌一线治疗进入了新的精准治疗时代。临床医生应充分认识到CLDN18.2检测的重要性,并将其与其他生物标志物整合起来,为患者制定个体化的最佳治疗方案,从而最大限度地改善患者的预后。


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过审编号:MAT-CN-VYL-2025-00020


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评论
02月23日
邹兰林
景德镇市第二人民医院 | 肿瘤科
佐妥昔单抗的获批上市标志着胃癌一线治疗进入了新的精准治疗时代。临床医生应充分认识到CLDN18.2检测的重要性,并将其与其他生物标志物整合起来,为患者制定个体化的最佳治疗方案,从而最大限度地改善患者的预后。
02月16日
陈俊红
磁县肿瘤医院 | 肿瘤外科
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