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2024 SABCS | 诺奖得主 Dr. William G. Kaelin Jr.：从基因学证据到精准抗癌的新范式

02月05日

编译：肿瘤资讯

来源：SABCS

癌症治疗是现代医学领域的核心挑战之一。从靶向药物的成功到耐药性问题的反复出现，癌症药物开发在过去数十年间经历了显著的发展与挫折。

在2024年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上，2019年诺贝尔生理学或医学奖得主William G. Kaelin Jr.教授以《（重新）控制癌症的药物原则》为题，重点围绕癌症研究中“相关性与因果关系的区分”、精准靶向治疗的策略，以及如何攻克传统上被认为“不可成药”的癌症驱动基因展开。【肿瘤资讯】对演讲内容进行全面总结，以飨读者。

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William G. Kaelin Jr

肿瘤学家

哈佛医学院教授、丹娜法伯癌症研究所研究员、霍华德·休斯医学研究所（HHMI）研究员

发现 VHL（von Hippel-Lindau）基因在肾癌中的关键作用，揭示其调控 HIF（低氧诱导因子）的机制，为开发 HIF-2 抑制剂提供了理论基础。

荣誉与奖项
• 2016年：拉斯克基础医学研究奖（Lasker Award for Basic Medical Research）
• 2019年：诺贝尔生理学或医学奖（与 Gregg L. Semenza 和 Sir Peter J. Ratcliffe 共享），表彰他们在细胞低氧感应机制方面的研究贡献
• 2020年：科维理医学科学奖（Kavli Prize in Medicine）

相关性与因果性

Kaelin教授以幽默的方式开场，首先强调了混淆相关性（correlation）与因果关系（causation）的风险。他指出，许多论文在介绍肿瘤靶点时，往往仅凭某个基因的表达水平与患者预后相关，就推测该基因为理想的治疗靶点。然而，这样的推断未必正确。例如，Kaplan-Meier 生存曲线可以显示某基因表达水平与患者生存期的关系，但这并不意味着该基因的表达是导致疾病进展的直接因素。

他以呼吸机的使用为例：慢性肺病患者曾使用呼吸机的群体，其死亡率显著高于未使用呼吸机者。然而，这并不意味着呼吸机是导致患者死亡的原因，真正的因果关系是病情本身的严重程度。因此，在癌症研究中，我们必须深入挖掘基因功能，验证其是否是疾病发生的驱动因素，而不能单凭统计学相关性做出武断的结论。

癌症药物靶点的科学选择

Kaelin教授进一步强调，仅凭某一基因的表达与不良预后相关，不能自动成为治疗靶点，而与良好预后相关的基因也未必应该被排除。他以 IDH1/2 突变的胶质瘤为例，指出尽管这些突变通常与较好的预后相关，但这并不意味着 IDH 突变不值得成为治疗靶点。同样，乳腺癌中的雌激素受体（ER）在早期研究中曾被认为是良性标志物，但后来 ER 反而成为了乳腺癌治疗的关键靶点。

由此可见，寻找癌症靶点时，仅依赖生存分析是不够的。正确的策略应当建立在坚实的遗传学证据基础上，而不仅仅是基于统计相关性。

基因学证据在药物研发中的关键作用

在癌症药物开发中，基因学证据的可靠性直接影响新药的成功率。Kaelin教授介绍了药物研发领域的一项研究，该研究表明，如果靶点具有明确的遗传学证据，新药的成功率至少能提高两倍。这种遗传学证据可以来自多个来源，包括：

人类胚系（germline）突变，如 BRCA1/2 在乳腺癌中的作用；
癌症中反复出现的体细胞突变（somatic mutations），如 KRAS 突变在胰腺癌中的高频出现；
适当控制的基因敲除或敲低实验（如 CRISPR 和 RNA 干扰技术）；
小鼠模型验证。

然而，遗憾的是，许多早期的体外实验由于缺乏适当的实验控制，导致数据的可重复性较差。制药企业的研究表明，50% 至80% 的学术研究结果在工业界无法被成功复现，这突出了严谨实验设计的重要性。

癌症治疗的成功经验：从 VEGF 到 HIF-2 抑制剂

为了说明如何利用基因学证据成功开发新药，Kaelin教授以肾癌的治疗为例，回顾了 VHL（von Hippel-Lindau）基因突变在肾癌中的作用。VHL 突变导致 HIF（低氧诱导因子）异常上调，从而促进 VEGF 介导的血管生成。因此，VEGF 抑制剂成为了肾癌治疗的突破口，并取得了显著疗效。

然而，并非所有肾癌患者对 VEGF 抑制剂都有良好反应，因此研究人员进一步探索了直接抑制 HIF-2 的可能性。尽管HIF-2 过去被认为是“不可成药”的转录因子，但UT Southwestern的研究团队最终发现了 HIF-2 结构中的一个可结合小分子的口袋（PASB域）。这一发现促成了 HIF-2 抑制剂（如 Belzutifan）的成功开发，并最终获得 FDA 批准，用于治疗 VHL 相关肾癌。

HIF-2 抑制剂在 VHL 相关遗传性肾癌患者中的疗效尤为显著，部分患者的肿瘤甚至完全消失。这一成功验证了针对肿瘤早期驱动突变进行靶向治疗的有效性。

如何攻克“不可成药”靶点？

尽管 HIF-2 抑制剂的成功令人鼓舞，但仍然有许多关键的癌症驱动基因，如 MYC 和 RAS，被认为是“不可成药”的靶点。对此，Kaelin教授提出了几种可能的解决方案：

下游信号通路靶向

通过靶向下游信号传导分子，间接干扰核心驱动基因的功能。

开发别构抑制剂

利用蛋白质隐性结合位点调节其活性；

合成致死原理

合成致死靶点开发（如BRCA突变患者的PARP抑制剂）是破解不可成药靶点的有效手段。

利用蛋白降解技术（PROTACs 和分子胶）

分子降解技术通过重编程泛素连接酶，降解特定靶标蛋白，已在多发性骨髓瘤等疾病中展现潜力。

组合治疗与精准医学

在癌症治疗的未来发展方向上，Kaelin教授强调联合治疗（combination therapy）的重要性。由于肿瘤通常具有高度异质性，单一靶向治疗往往难以彻底消除癌细胞。因此，未来的治疗策略应更多关注：

• 联合使用多种靶向药物，以降低耐药性；
• 优化临床试验设计，例如在患者对单一药物耐药时，尝试叠加第二种药物，而非直接换药；
• 开发个体化治疗方案，基于肿瘤的分子特征选择最佳的药物组合。

结语：科学的力量与人文关怀

演讲的尾声，Kaelin教授以个人经历表达了他对癌症研究的热忱。他回忆了已故的妻子 Dr. Carolyn Kaelin，她不仅是一位杰出的乳腺癌外科医生，也曾是一位乳腺癌幸存者，但最终因胶质母细胞瘤去世。
他分享了一位 VHL 患者在接受 HIF-2 抑制剂治疗后得以重新享受生活的案例，总结道：“对患者而言，科学突破的意义不仅是延长生命，而是让生活重新充满希望。”

责任编辑：肿瘤资讯-Kelly
排版编辑：肿瘤资讯-Kelly

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