首页 > 文章详情

EFS翻倍，为何HR却达到0.77？CheckMate-816研究首次公布双免疫队列数据

01月27日

来源：肿瘤论坛（上海市胸科医院呼吸内科张波博士）

纳武利尤单抗是一款针对 PD-1 的免疫检查点抑制剂， Check-Mate-816 研究发现，在化疗基础上联合纳武利尤单抗可以改善患者 EFS (HR=0.63) ， p-CR 从 2.2% 提高到 24%(OR=13.94) ， OS 有获益趋势 (HR=0.71) 。实际上， CheckMate-816 研究进行初始设计时，还有纳武单抗联合伊匹木单抗这一组合，即队列 3 ，但是，前期小型 II 期随机对照研究 NEOSTAR 研究数据发现，双免疫治疗虽然可以带来疗效的略微改善，但 20% 左右的患者因为各种原因而导致后续无法接受手术，基于这一研究结果， CheckMate-816 研究提前关闭了双免疫治疗队列。因此，目前大家看到的 CheckMate-816 研究数据，并不是其最原始设计的全部内容，而双免疫治疗的数据也迟迟不曾公布。近期，经过近 4 年的随访， CheckMate-816 研究中双免疫治疗队列的数据于 JCO 杂志公布。

研究封面

该研究中，符合入组标准的患者按 1:1 的比例随机分为纳武利尤单抗 (3mg/kg ，每两周一次，接受三周期治疗 ) 联合伊匹木单抗 (1mg/kg ，只接受一次治疗 ) 或含铂双药治疗 ( 每三周一次，接受三个周期 ) ，随后 6 周内接受手术治疗，主要研究终点为 EFS 、p-CR 、MPR 等。

最终，从 2017 年3月至 2019年8 月，双免疫治疗组和单纯化疗组分别入组 113 例和 108 例患者，两组分别有 98% 和 96% 的患者至少接受一次研究药物治疗，分别有 91% 和 86% 的患者完成了预设的新辅助治疗， 73% 和 76% 的患者接受手术治疗， 34% 和 32% 的患者接受了术后辅助治疗，两组分别有 26% 和 19% 的患者手术取消，分别有 6% 和 11% 的患者手术延迟，手术取消的原因包括：疾病进展 (16% vs. 8%) ，不良反应 (3% vs. 0%) 及其他原因 (7% vs. 11%) ，中位手术时间分别为 212 分钟和 217 分钟，两组分别有 27% 和 21% 的患者接受了微创治疗，全肺切除比例分别为 11% 和 21% ， R0 切除率分别为 80% 和 71% 。

全组中位随访时间为 49.2 个月，中位 EFS 分别为 54.8 个月和 20.9 个月， HR=0.77 ， 3 年 EFS 率分别为 56% 和 44% ，曲线在 9 个月时出现交叉，意味着双免疫治疗组在早期具有更多的 EFS 事件数。

两组 EFS 数据

两组 p-CR 分别为 20.4% 和 4.6% ， OR=5.14 ， MPR 分别为 28.3% 和 14.8% ，中位肿瘤残留率分别是 10% 和 60% 。

两组 p-CR 及 MPR 数据

两组疾病复发率分别为 23% 和 44% ，局部复发率分别为 16% 和 24% ，远处转移复发率分别为 8% 和 23% 。 OS 数据尚未成熟，两组中位 OS 均未达到，但双免疫治疗组有获益趋势， HR=0.73 ， 3 年 OS 率分别为 73% 和 61% 。

两组中位 OS

两组全因任何级别不良反应发生率分别为 87% 和 99% ，其中， 3 度以上治疗相关不良反应发生率分别为 14% 和 36% ，因不良反应而导致治疗终止的比例分别为 5% 和 7% ， 3 度及以上手术相关不良反应发生率分别为 15% 和 14% 。双免疫治疗组没有不良反应相关的死亡事件出现，化疗组出现 1 例治疗相关的不良事件而导致死亡出现。

安全性数据

尽管 EFS 在早期出现交叉，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗新辅助治疗可切除非小细胞肺癌患者，相较于化疗展示了更长久的生存获益，高级别不良反应发生率更低。

进一步思考

本次数据的公布，补全了 Check-Mate-816 研究的全貌，几点思考：

1 、 EFS 与 HR 的巨大反差： 本次研究中，两组中位 EFS 分别为 54.8 个月和 20.9 个月， EFS 数据相差有一倍之多，乍一看上去似乎疗效差异巨大，但衡量疗效的另一个参数 HR=0.77 ，几乎接近临床认为无效的边界 ( 一般认为， HR 超过 0.8 ，不具有临床意义 ) ，由于双免疫治疗组提前终止，没有按照计划进行，没有预设的显著性水准，因此，也就无法得出严格意义上的统计学“阴性”或者“阳性”的结论，而只是一个描述性结论，这一点，作者也在原文中特意强调。为何会出现如此巨大的反差？

笔者认为，主要有两个原因：首先， 前期的曲线存在交叉。HR反映的是整个临床试验过程中总体疗效的差异，由于前 9 个月，双免疫治疗组的曲线在化疗下面，意味着这一阶段 HR ＞ 1 ，虽然随后双免疫治疗在化疗上面，但前 9 个月的数据会推高整体 HR 的水平； 其次， “中位”数值只是生存曲线上的一个点，数值估计存在很大的不稳定性。临床试验中，中位指的是纵轴 50% 累计生存率与生存曲线的交点，在横轴 ( 即时间轴 ) 上的反应，如下图：

“中位”的定义

可以很清晰的看到，双免疫治疗组在 50% 累计生存率这个地方，存在很长的“平台期”，而这段“平台期”的存在，会为“中位”数值的估计带来很大的不稳定性。在 36 个月左右的时候，曲线上存在“圆圈”，意味着有删失数据出现，如果后续更新过程中，这个删失数据变为完整数据，曲线在 36 个月左右下移并可能与红线相交，此时的中位 EFS 可能会变为 36 个月左右 ( 当然也不一定相交，因为生存曲线下掉的幅度，还要看事件数和期出人数的比例 ) 。

2 、为何曲线会交叉？ 在研究中可以看到， 9 个月之前，双免疫治疗在化疗的下方， 9 个月的时候交叉到了化疗的上方。为何曲线会存在交叉呢？笔者翻阅了 816 研究中关于 EFS 的定义：从随机开始至手术机会丧失、疾病进展或复发及死亡。

816 研究中关于 EFS 的定义

双免疫治疗组中，因疾病进展 (16% vs. 8%) 以及不良反应 (3% vs. 0%) 而导致手术机会丧失的患者明显更多，意味着事件数更多，曲线在化疗组下面也就在情理之中了。

3 、双免疫治疗会有一席之地吗？ 目前，化疗联合免疫已经是新辅助治疗的标准策略，先不说取代这一治疗策略，未来双免疫治疗能分一杯羹吗？ 笔者认为，从 816 研究及 NEOSTAR 研究的数据看， PD-1 联合 CTLA-4 这一组合很难做到。首先， 从证据级别而言，没有任何一个 PD-1 联合 CTLA-4 的组合头对头击败化疗 ( 不是化疗 + 免疫，是单纯化疗 ) ，虽然 816 研究是随机对照研究，但之前已经提到，由于双免疫队列提前关闭，已经不算是 III 期研究，也无法得出统计学结论； 其次， PD-1 联合 CTLA-4 组合中， 19% 的患者因为疾病进展或不良反应导致手术机会丧失，这在临床实践中存在很大的医疗纠纷风险； 第三， 从疗效看，虽然短期的 p-CR 数据可以与化疗 + 免疫掰掰手腕，但是 EFS 数据差于免疫联合化疗； 最后， 双免疫的价格明显高于化疗联合免疫。因此，在没有明显优势的情况下，很难撼动化疗联合免疫的标准治疗地位。

除非，有标志物可以预测获益的患者，在细分人群中获得优势，只是，标志物的研究，会是一个 long long story 。

参考文献：

DOI ： 10.1200/JCO-24-02239

01月30日

孙超敏

嵊州市人民医院 | 呼吸内科

EFS翻倍，为何HR却达到0.77

01月30日

刘喜勇

兰考县中心医院 | 肿瘤内科

天天学习，天天进步

01月30日

丁胜富

达州市达川区中医医院 | 心胸外科

好好学习天天向上