在乳腺癌的众多类型中，大多数患者属于激素受体阳性（HR+）乳腺癌，这类患者的癌细胞会表达雌激素受体和（或）孕激素受体。一直以来，内分泌治疗是 HR+ 乳腺癌的重要治疗手段，且在治疗初期效果显著。然而，当免疫治疗这一新兴疗法进入视野，HR+ 乳腺癌的治疗局面却并未如预期般被改写。
免疫治疗在 HR+ 乳腺癌中的进展为何如此坎坷？原来，HR+ 乳腺癌的程序性死亡配体 1（PD-L1）和肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）表达较低，仅有 15% 的患者 PD-L1 综合阳性评分（CPS）＞10，这使得免疫治疗难以有效发挥作用，这也导致至今FDA都未批准任何一款针对 HR+ 乳腺癌的免疫疗法。
不过，医学科研人员并未放弃，他们持续探索优化治疗方案，且已取得了一些令人振奋的成果。本文基于领域综述1，全面梳理 HR+乳腺癌免疫治疗及相关研究进展，带您深入了解这一领域的前世今生。
晚期及转移性HR+/HER2- 乳腺癌
帕博利珠单抗
HR+/HER2 - 疾病的首个免疫治疗试验2评估了帕博利珠单抗单药治疗经大量预处理、PD-L1 CPS≥1 的转移性乳腺癌（mBC），客观缓解率（ORR）为 12%。一项针对曾接受 0-2 线化疗及至少两线内分泌治疗的患者开展的 II 期试验3，探究了化疗与免疫疗法联合使用的效果，即艾立布林±帕博利珠单抗，但该联合治疗未显示出在ORR、无进展生存期（PFS）或总生存期（OS）方面的获益。
SG——TROPiCS-2 试验
在抗体偶联药物（ADC）戈沙妥珠单抗（SG）用于三阴性乳腺癌（TNBC）取得成功后，TROPiCS-2 试验在三线或更后线治疗中，对内分泌治疗耐药的 HR+/HER2- mBC患者中，比较了 SG 与医生选择的治疗方案（TPC）。接受 SG 治疗的患者，PFS（5.5 个月 vs 4.0 个月）4和 OS（14.1 个月 vs 11.2 个月）5显著改善，这促使 FDA 于 2023 年 2 月批准 SG 用于三线或更后线治疗HR+/HER2- mBC。
SG±帕博利珠单抗——SACI-IO HR+试验
SACI-IO HR+ Ⅱ期试验6，在接受过≥1 线内分泌治疗、0-1 线化疗且在转移阶段未接受过免疫治疗或 ADC 治疗的任何 PD-L1 状态的 HR+/HER2- mBC 患者中，分析了 SG 联合或不联合帕博利珠单抗的治疗方案。联合治疗组未观察到 PFS 获益（8.1 个月 vs 6.2 个月，风险比 [HR] 0.81），中位随访 12.5 个月时OS数据尚不成熟。在 PD-L1 CPS≥1 的亚组中，SG 联合帕博利珠单抗治疗，PFS 有 4.4 个月的非显著性延长，不过OS数据尚不成熟。
Dato-DXd——Pan-Tumour 01、TROPION-Breast 01
Dato-DXd用于 HR+/HER2- mBC的研究也显示出有前景的结果。I 期Pan-Tumour 01研究7中 HR+/HER2-队列发现，在经大量预处理的患者中，Dato-DXd 单药治疗的ORR为26.8%，PFS为8.3个月。III期TROPION-Breast 01试验8,9在二线或三线治疗中，将 Dato-DXd与TPC进行比较，结果显示Dato-DXd组PFS为6.9个月，优于化疗组的4.9个月（HR 0.63），但根据新闻稿，未显示出OS获益。
其他 ADC 药物
该领域的其他ADC药物包括enfortumab vedotin，在 II 期EV-202研究10中，经大量预处理的患者使用该药后，ORR为15.6%，PFS为5.4个月；还有patritumab deruxtecan，在II期 ICARUS-BREAST-01 试验11二线治疗中，3个月ORR为 28.6%。
LAG-3 调节剂
AIPAC 研究12正在探索 LAG-3 调节剂在乳腺癌中的应用。这项 II 期试验将对内分泌治疗产生耐药的 HR+/HER2- mBC 患者随机分组，分别接受紫杉醇联合LAG-3抑制剂eftilagimod alpha或单纯紫杉醇治疗。总体而言，PFS 或 OS 无显著差异，但年龄小于 65 岁的患者确实有7个月的显著 OS 获益，且治疗6个月后 CD8 计数增加的患者 OS 显著改善。
CDK4/6i+ICIs+ET
鉴于CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）在HR+ 疾病中的明确获益，探究CDK4/6i与免疫检查点抑制剂（ICIs）联合使用的试验备受关注，但存在安全性问题。一项 1b 期研究13，在未接受过 CDK4/6i 治疗的 HR+/HER2- mBC 患者中，评估阿贝西利+帕博利珠单抗±阿那曲唑的治疗方案，一线治疗ORR为 23%，既往接受过化疗的患者ORR为 29%。在未治疗组和既往治疗组中，3级不良反应的发生率分别为69.2%和60.7%，一线治疗中发生1例5级间质性肺病 (ILD)，肝毒性高于预期。
NEWFLAME II 期研究14，在HR+/HER2- mBC 一线或二线治疗中，评估纳武利尤单抗联合阿贝西利和来曲唑或氟维司群的方案。尽管入组的前 17 例患者中，来曲唑组ORR为 54.5%，氟维司群组为 40.0%，但该试验因安全性问题提前终止。超过90%的患者出现 3 级不良反应，来曲唑组有 1 例 ILD 导致的 5 级事件。
类似地，Checkmate 7A8 试验15中，新辅助纳武利尤单抗、哌柏西利和阿那曲唑治疗，43%的患者因不良反应（包括肝毒性、中性粒细胞减少、皮疹和 ILD）停止治疗后，试验终止。
PACE II 期研究16，在既往接受过 CDK4/6i 和芳香化酶抑制剂治疗后疾病进展的 HR+/HER2- mBC 患者中，探索氟维司群、氟维司群联合哌柏西利，或氟维司群联合哌柏西利和阿维鲁单抗的方案。虽然该研究旨在评估疾病进展后继续使用 CDK4/6i 的疗效，但与单独使用氟维司群相比，氟维司群联合哌柏西利和阿维鲁单抗组有 3.3 个月的非显著性 PFS 获益（HR 0.75）。3级或4级不良事件罕见，未出现上述帕博利珠单抗和纳武利尤单抗试验中的 ILD 情况。
早期HR+/HER2- 乳腺癌
新辅助/辅助帕博利珠单抗——I-SPY 2、KEYNOTE-756
尽管总体而言，HR+ 乳腺癌预后良好，但对于复发风险高的患者，仍需进行强化治疗。目前，免疫疗法联合化疗用于特定高风险亚组的治疗效果备受关注。I-SPY 2 的数据17显示，在肿瘤大小≥2.5 cm的HR +/HER2-、MammaPrint高危乳腺癌患者中，帕博利珠单抗联合紫杉醇，随后给予多柔比星和环磷酰胺 (T-AC) 可改善pCR率 (30% vs. 13%)。
在 III 期KEYNOTE-756试验18中，通过在新辅助治疗阶段将 I-SPY 2 方案与标准T-AC方案进行对比，并在辅助治疗阶段分别使用帕博利珠单抗或安慰剂联合内分泌治疗，明确了新辅助和辅助帕博利珠单抗对 3 级、高风险 ER+ 疾病的益处。该试验中76%的患者PD-L1 呈阳性。帕博利珠单抗组的 pCR 率提高了 8.5%（24.3% vs. 15.6%，p = 0.00005），在淋巴结阳性患者、CPS≥1 定义的 PD-L1阳性患者（29.7% vs. 19.6%）以及 ER 阳性率＜10% 的患者中，获益更为明显。值得注意的是，在该试验中，临床医生可选择每 2 周或每 3 周给药一次。目前，EFS数据尚待评估，以明确辅助帕博利珠单抗治疗的益处。
新辅助纳武利尤单抗——GIADA、Checkmate 7FL
GIADA试验19对 II - III 期管腔 B 型乳腺癌患者进行评估，发现采用表柔比星联合环磷酰胺（EC）治疗后，再使用纳武利尤单抗、曲普瑞林和依西美坦进行治疗，pCR 率达到 16.3%。
III 期 Checkmate 7FL 试验20旨在探索1278 例高风险ER+/HER2-乳腺癌患者使用新辅助和辅助纳武利尤单抗的疗效。患者被随机分配接受新辅助紫杉醇联合或不联合纳武利尤单抗，随后接受AC方案治疗，接着辅助内分泌治疗联合纳武利尤单抗或安慰剂。结果显示，pCR优势显著（24.5% vs. 13.8%），在35%的PD-L1阳性患者中优势更为突出（44.3% vs. 20.2%）。在ER＜50%、PR＜10% 以及TILs≥1% 的患者中也观察到 pCR 获益。该试验证实了免疫疗法对ER+乳腺癌的pCR益处。然而，基于MonarchE的数据，在阿贝西利辅助治疗获得 FDA 批准后，研究的辅助治疗部分提前停止入组，因为如上所述，由于安全性问题，CDK4/6i无法与 ICI 安全联合使用。EFS 数据待定。
I-SPY2 研究数据21还表明，新辅助度伐利尤单抗联合紫杉醇和奥拉帕利，可能使II-III期 HR+/HER2- 乳腺癌患者获益。该研究纳入了 MammaPrint 检测为高复发风险（High-1或High-2）的患者。虽然在High-1组中未观察到pCR率的差异，但在High-2疾病患者中，64% 接受免疫治疗的患者达到 pCR，而紫杉醇对照组仅为 22%。这一发现表明，MammaPrint High-2 可能是 HR+/HER2 - 早期乳腺癌免疫治疗的预测生物标志物，但仍需进一步验证。
在早期HR+/HER2- 乳腺癌中，ADC联合ICI已显示出初步潜力。I-SPY 2.2研究22针对高风险早期 HR+/HER2- 乳腺癌，采用新辅助Dato-DXd联合度伐利尤单抗治疗，总体pCR率达到 50%，免疫特征亚型患者的pCR率高达79%。
总体而言，免疫疗法或许对早期HR+/HER2- 乳腺癌有益，但鉴于该病症还有其他治疗选择，因此仍需对生物标志物展开更多研究，以便预测免疫疗法的疗效。
HR+/HER2- 乳腺癌的未来临床试验
即将开展的III期临床试验SWOG S2206（NCT06058377），将明确针对ER+/HER2- 且经MammaPrint检测为 High-2 疾病的患者，仅采用新辅助免疫疗法（不进行辅助免疫治疗）的效果。这些患者将接受度伐利尤单抗联合AC-T新辅助化疗，或仅接受AC-T化疗。
在 III 期试验AIPAC-003（NCT05747794）中，LAG-3 抑制疗法将得到进一步研究。该试验将针对内分泌治疗耐药的 HR+/HER2- mBC患者，或不符合PD-L1 治疗条件的TNBC患者，探究使用紫杉醇联合或不联合 eftilagimod alpha 的疗效。
即将开展的 SASCIA 试验（NCT04595565），将探索对于 HR+/HER2 - 乳腺癌残留病灶，使用SG进行辅助 ADC 治疗与化疗相比的效果。同时，一项试验（NCT04448886）正在评估在一线或二线转移阶段，使用 SG 联合或不联合帕博利珠单抗的疗效。
表1 ICIs在HR+乳腺癌中当前和即将进行的临床试验
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