【ASH 2024新知速递】以BTK抑制剂为基石，打开初治MCL深度缓解之“门”

01月23日

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套细胞淋巴瘤（MCL）约占所有淋巴瘤的5%~7%。尽管近年来MCL治疗取得了显著进展，但其依然难以治愈，且患者的预后通常较差。尤其对于复发/难治性（R/R）MCL患者，现有治疗方案在缓解维持时间和治疗反应方面存在一定局限性。因此，提升一线（1L）治疗效果，尤其是延长首次缓解的持续时间，对于改善MCL患者的长期预后至关重要。随着一线治疗手段的不断改进，如何提高患者的耐受性，也成为当前治疗中的重要课题。

BTK抑制剂的问世，给MCL患者带来了显著的临床获益。BTK抑制剂通过抑制B细胞受体（BCR）信号通路，减少MCL细胞向淋巴器官或骨髓微环境的归巢，从而有效抑制MCL细胞的存活。这一机制使得BTK抑制剂在MCL的一线治疗中备受关注，并为患者提供了新的治疗选择。

本篇报道整理了在近期召开的美国血液学年会（ASH）上，关于BTK抑制剂联合治疗初治MCL患者的几项重要研究成果，具体内容如下。

打破MCL深度缓解瓶颈：BTK抑制剂联合方案定义治疗新高度

随着新药研发的不断推进，无化疗或轻化疗的治疗方案已经成为MCL治疗领域的重要探索方向。BTK抑制剂通过靶向BTK激酶来阻断BCR（B细胞受体）信号通路，其已经在MCL的治疗中逐渐成为不可或缺的一部分。今年，在ASH年会上，法国巴黎居里研究所的Steven Le Gouill教授报告了II期OASIS II研究的初步数据，该研究旨在评估BTK抑制剂伊布替尼联合CD20单抗与伊布替尼联合CD20单抗和BCL-2抑制剂维奈克拉方案对初治MCL患者的疗效 ^[1] 。OASIS II研究不仅为初治MCL患者提供了新的治疗选择，而且展示了联合治疗在实现深度缓解方面的潜力。

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金洁教授
浙江大学医学院附属第一医院

OASIS II研究共纳入101例II~IV期、年龄为18~80岁的初治MCL患者，中位年龄为65岁。研究分为两组，其中A组（伊布替尼联合CD20单抗）共有46例患者完成诱导治疗；B组（伊布替尼联合CD20单抗和维奈克拉）共有45例患者完成诱导治疗。在给药剂量方面，两组的CD20单抗中位剂量强度均为100%。A组伊布替尼的中位剂量强度为96%，而B组为90%；B组维奈克拉的中位剂量强度为91%。进一步分析显示，B组患者中伊布替尼剂量调整的发生率更高（28% vs 15.7%），且24%的患者需要至少一次维奈克拉剂量减低。

在疗效方面，诱导治疗结束时，B组的完全缓解（CR）率为64%，高于A组的56.9%。中位随访13.5个月和27个月，研究的1年无进展生存（PFS）率和总生存（OS）率分别为91%和95%；2年PFS率和OS率分别为87.9%和91.9%。此外，MRD（微小残留病）评估显示，诱导结束时，A组的MRD阴性率提升至53.8%（基线为40.2%，CI 80%：42.4%~65%），而B组达到82.1%（基线为42.1%，CI 80%：71.7%~89.7%）。

在安全性方面，B组的不良事件（AE）发生率较高，特别是3级中性粒细胞减少症的比例显著升高（34% vs. 11.8%）。此外，B组中AE、特别关注的AE（AESI）和≥3级AE的发生率均高于A组（分别为92% vs. 82.4%，82%vs.52.9%，64%vs. 47.1%）。然而，两组的≥3级严重不良事件（SAE）发生率相似（32% vs. 31.4%）。

综合来看，OASIS II研究中，伊布替尼联合CD20单抗和维奈克拉的三联治疗在初治MCL患者中展现了显著的疗效。另外，研究的MRD阴性率达到迄今为止该方案相关报告的最高水平。尽管三联治疗的AE发生率较高，其安全性仍在可接受范围内。 Steven Le Gouill教授指出，为进一步比较无化疗方案与免疫化疗方案在年轻初治MCL患者中的疗效，研究选择6个月作为关键时间点之一。同时，未来可能通过使用其他BTK抑制剂进一步优化无化疗方案的安全性^[1]。

PFS获益显著，BTK抑制剂配合CD20单抗维持治疗引领MCL患者精准治疗新方向

TRIANGLE研究为18~65岁的初治MCL患者提供了一线治疗的新选择，同时证实了BTK抑制剂伊布替尼在该患者群体中的重要治疗作用 ^[2] 。研究表明，伊布替尼作为治疗方案的重要组成部分，进一步丰富了初治MCL患者的治疗策略。此外，LYSA-LYMA研究结果显示，对于年轻的MCL患者，在含阿糖胞苷的诱导治疗和自体造血干细胞移植（ASCT）后，使用CD20单抗利妥昔单抗（Rm）作为维持治疗，可显著延长患者的PFS和OS ^[3] 。这一研究为优化年轻MCL患者的维持治疗提供了重要依据。

在ASH年会上， 意大利皮埃蒙特大学 的 Marco Ladetto教授通过回顾性分析TRIANGLE研究数据，进一步评估了在联合或不联合ASCT的情况下，含伊布替尼治疗配合Rm在MCL中的疗效与毒性 ^[4] 。这一分析不仅验证了LYSA-LYMA研究的结果，还为较年轻初治MCL患者的治疗优化提供了独立数据支持。

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金洁教授
浙江大学医学院附属第一医院

在该研究中， MCL患者被分为三组：单独伊布替尼治疗组（I组）、伊布替尼联合ASCT组（A+I组）和单独ASCT组（A组）。而三组接受Rm维持治疗的比例分别为61%（n=166）、64%（n=152）和68%（n=159）。经过中位随访期4.0年的观察，I组的Rm中位持续时间为26个月，A+I组和A组分别为30个月。

研究分析表明，在所有治疗组中，额外接受Rm治疗的患者PFS显著延长。调整后的风险比（HR）数据显示，I组为0.48（95% CI: 0.28~0.81, P=0.019），A+I组为0.23（95% CI: 0.12~0.44, P<0.001），A组为0.29（95% CI: 0.17~0.49, P<0.001）。对于接受Rm治疗的患者， I组估算的4年PFS率为85%（vs.未接受Rm的74%，P=0.016）， A+I组为90%（vs. 76%，P<0.001），A组为83%（vs. 51%，P<0.001）。总体来看， Rm在三组患者的PFS方面均表现出显著获益，尤以I组和A+I组更为突出。

在OS方面，Rm治疗未表现出显著的额外获益，三组估算的4年OS率分别为A组87% vs. 79%，A+I组93% vs. 88%，I组91% vs. 86%。这一结果提示需更长时间的随访以进一步验证OS的潜在改善。

在安全性方面，额外接受Rm治疗患者的感染相关并发症（≥3级）发生率略有增加， Marco Ladetto教授认为这可能与COVID-19疫情相关。而血液学毒性（≥3级）主要集中出现在A组中^[4]。

这项研究证实了BTK抑制剂联合或不联合ASCT配合Rm在延长MCL患者PFS方面的优势。尽管当前未观察到OS方面的显著改善，但未来更长时间的随访可能为Rm的长期疗效提供更多证据支持。

总结：MCL治疗新篇章——BTK抑制剂无化疗治疗助力深度缓解与长期生存

在MCL的治疗中，BTK抑制剂的作用愈发显著。近年来，OASIS II研究和TRIANGLE研究为BTK抑制剂在初治MCL患者中的疗效和安全性提供了更为明确的证据。

OASIS II研究表明，伊布替尼联合CD20单抗和维奈克拉的三联治疗方案在实现深度缓解方面展现出优异的疗效，CR率高达64%。此外，B组患者的MRD阴性率达到82.1%，进一步证明了该治疗方案在MCL管理中的潜力。

TRIANGLE研究则评估了伊布替尼联合或不联合ASCT后配合利妥昔单抗维持治疗在MCL患者PFS上的效果。研究结果显示，伊布替尼联合ASCT组（A+I组）的4年PFS率达到90%，明显高于未接受利妥昔单抗维持治疗的患者。而在其余组中也观察到类似获益。尽管目前尚未观察到在OS方面的显著改善，但随着随访时间的延长，可能会进一步揭示该治疗方案在长期预后方面的潜在获益。

总体来看，OASIS II研究和TRIANGLE研究为优化MCL治疗方案提供了重要依据，特别是在无化疗或轻化疗策略的选择上。这些研究不仅为精准化治疗和个体化管理提供了新的思路，也为未来MCL的长期管理和疗效监测指明了方向。

参考文献：

[1] Steven Le Gouill, MD, et al. Ibrutinib, Venetoclax Plus CD20 Monoclonal Ab Provides Very High MRD Negativity in Previously Untreated MCL Patients, Initial Results of OASIS II, a Randomized Phase 2 Trial, abstract 745.

[2] Martin Dreyling, MD, et al. Role of Autologous Stem Cell Transplantation in the Context of Ibrutinib-Containing First-Line Treatment in Younger Patients with Mantle Cell Lymphoma: Results from the Randomized Triangle Trial By the European MCL Network, abstract 240.

[3] Le Gouill S, Thieblemont C, Oberic L, Moreau A, Bouabdallah K, Dartigeas C, Damaj G, Gastinne T, Ribrag V, Feugier P, Casasnovas O, Zerazhi H, Haioun C, Maisonneuve H, Houot R, Jardin F, Van Den Neste E, Tournilhac O, Le Dû K, Morschhauser F, Cartron G, Fornecker LM, Canioni D, Callanan M, Béné MC, Salles G, Tilly H, Lamy T, Gressin R, Hermine O; LYSA Group. Rituximab after Autologous Stem-Cell Transplantation in Mantle-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2017 Sep 28;377(13):1250-1260. doi: 10.1056/NEJMoa1701769. PMID: 28953447.

[4] Marco Ladetto, et al. Impact of Rituximab Maintenance Added to Ibrutinib-Containing Regimens with and without ASCT in Younger, Previously Untreated MCL Patients: An Analysis of the Triangle Data Embedded in the Multiply Project, abstract 237.

*Wiley授权有效期为上线后一年，有效期截止后由Wiley保留最终解释权

责任编辑：肿瘤资讯-Cherry
排版编辑：肿瘤资讯-邓文普

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