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EGFR突变晚期非小细胞肺癌一线治疗变局

01月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

非小细胞肺癌是肺癌中最常见的病理类型，其中表皮生长因子受体（EGFR）基因突变是NSCLC最常见的驱动基因突变。EGFR TKIs的发现极大地改善了这部分患者的预后，随着三代 EGFR-TKI 的问世，EGFR突变晚期 NSCLC 患者的生存时间得到了显著延长，但其单药一线治疗的疗效似乎已达瓶颈。如何突破疗效边界，优化 EGFR 突变晚期 NSCLC 的一线治疗方案，进一步提升患者的长期生存获益，成为临床亟待解决的问题。为延迟耐药和增加临床获益，第三代 EGFR TKI 与化疗、EGFR-MET 双特异性抗体埃万妥单抗、抗血管生成药物或局部肿瘤消融的合理联用正在积极研究中，将为患者提供更多的治疗选择。

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的病理类型，约占85%[1]，其中表皮生长因子受体（EGFR）基因突变是NSCLC最常见的驱动基因突变。在中国NSCLC人群中，EGFR突变比例为28.2%[2]，在肺腺癌中，该比例可达50.2%[3]。以EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）为代表的分子靶向药物的问世为NSCLC的诊疗带来了巨大变革，开启了肺癌靶向治疗新时代。

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EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗非小细胞肺癌的主要进展

目前，第三代 EGFR TKI 能有效穿透血脑屏障，已成为晚期 EGFR 突变 NSCLC 的标准一线治疗方案。为延迟耐药和增加临床获益，第三代 EGFR TKI 与抗血管生成药物、化疗、EGFR-MET 双特异性抗体埃万妥单抗或局部肿瘤消融的合理联用也正在研究中^[4]。

尽管第三代 EGFR TKI 已成为 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者的首选一线治疗，但其疗效似乎已趋于稳定。具体而言，在关键试验中，任何已获批的第三代 EGFR TKI 的中位 PFS 均不超过 2 年，并且相比第一代 EGFR TKI，OS 获益不大。因此，研究人员正在探索各种联合策略来延迟耐药发生，延长缓解持续时间（DOR），以最大限度地提高治疗效果。

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EGFR TKI治疗晚期EGFR突变非小细胞肺癌的关键III期临床试验

EGFR TKI联合化疗

EGFR TKI与化疗联合的策略源于在临床前模型中将 EGFR TKI 与化疗联合可实现潜在的抗肿瘤活性叠加，这种联合能够靶向不同的细胞群，包括对 EGFR TKI 不敏感的亚克隆，从而防止 EGFR TKI 耐药。几项评估第一代 EGFR TKI 联合化疗的临床试验结果也支持这一原理。

III期FLAURA2研究评估了奥希替尼联合化疗与奥希替尼单药一线治疗晚期EGFR突变NSCLC患者的疗效。联合治疗显著改善了PFS（与奥希替尼单药治疗相比，中位PFS分别为25.5个月和16.7个月；HR 0.62，95%CI 0.49-0.79；P < 0.001），同时也观察到了持久缓解，联合治疗组中位DOR为24.0个月，奥希替尼组为15.3个月。此外，在全分析集中，联合治疗组的CNS PFS有改善的趋势。然而，值得注意的是，与单药治疗相比，联合治疗组≥3级不良事件的发生率更高，奥希替尼剂量中断的发生率更高。尽管奥希替尼联合化疗有PFS获益，但OS数据尚未成熟。未来研究需要明确奥希替尼联合化疗在合并高危因素患者（如高肿瘤负荷、基线脑或肝转移、存在共突变和可检测基线ctDNA或ctDNA未清除）中的疗效，从而确定可从该联合治疗中获益最大的人群。

EGFR TKI联合EGFR-MET双特异性抗体

I 期CHRYSALIS研究显示，埃万妥单抗联合兰泽替尼治疗20例初治EGFR突变晚期NSCLC患者的疗效良好，中位随访33.6个月后，ORR为100%，估计3年PFS率为51%。

III 期 MARIPOSA研究进一步比较了埃万妥单抗联合兰泽替尼对比奥希替尼单药用于EGFR 突变晚期NSCLC的一线治疗。联合治疗组显著改善了中位PFS（与奥希替尼单药治疗相比，中位PFS时间分别为23.7个月和16.6个月；HR 0.70，95%CI 0.58-0.85；P < 0.001）。基于此结果，FDA批准埃万妥单抗联合兰泽替尼用于EGFR 突变晚期 NSCLC的一线治疗。该联合疗法对于合并高危因素的患者同样有效，例如 TP53 共突变、基线肝转移、基线 ctDNA 阳性或 ctDNA 未清除。MARIPOSA 试验的数据表明，通过不同机制双重靶向EGFR 和 MET 通路，可能会延迟耐药，且获得性耐药机制的初步分析也支持这一假设。与奥希替尼相比，接受埃万妥单抗联合兰泽替尼治疗的患者发生获得性 MET 扩增（4.4% vs 13.6%；P = 0.017）或 EGFR 耐药突变（0.9% vs 7.9%；P = 0.014）的比例显著降低。2025年1月7日，强生公司宣布无化疗的埃万妥单抗联合兰泽替尼方案在III期MARIPOSA研究中展现了显著的OS改善，较现有标准治疗奥希替尼单药表现出有临床意义和统计学意义的显著提升。奥希替尼单药治疗的中位OS约为3年，而埃万妥单抗联合兰泽替尼预计将至少延长1年的OS，突破4年大关，展示出患者的长期生存获益。这也是首个在EGFR突变晚期NSCLC患者的一线治疗中，相较于现有标准治疗显示出具有总生存获益的方案^[5]。

值得注意的是，在奥希替尼和铂类化疗治疗后进展的 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者中，皮下注射埃万妥单抗联合兰泽替尼表现出不劣于静脉注射埃万妥单抗联合拉泽替尼的疗效（中位 PFS分别为 6.1 个月vs 4.3 个月；HR 0.84，95% CI 0.64–1.10；P = 0.2），输注相关反应（13% vs 66%）和静脉血栓栓塞事件（9% vs 14%）的发生率较低，提供了一种有效且更便捷的治疗模式。

其他联合疗法

EGFR 和 VEGF-VEGFR 信号转导的双重阻断为 NSCLC 提供了另一种有前景的治疗策略，因为这些通路在肿瘤的发生和耐药中存在广泛的相互作用。

几项临床试验已经证明，与一代EGFR TKI单药治疗相比，抗血管生成药物（如单克隆抗体或小分子抑制剂）联合第一代EGFR TKI的治疗模式虽未实现OS获益，但可显著改善中位PFS（15~19个月 vs 9~13个月）。此外，奥希替尼联合抗 VEGF 抗体贝伐珠单抗在一线或二线治疗中均未观察到 PFS 获益。尽管如此，基于前瞻性试验的亚组分析，这种联合方法仍值得在高危患者（包括 L858R突变、基线脑转移和TP53突变）中进一步研究。

尽管一线接受EGFR TKI 治疗的患者中有 70% - 80% 获得临床缓解，但罕见完全缓解（<5%），解决残留病灶仍是一项重大的临床挑战。几项研究强调了局部肿瘤消融术对寡转移或寡持续EGFR 突变 NSCLC 患者的作用，下一步是开展随机试验，来验证在开始 TKI 治疗后对残留转移部位进行局部消融的益处，并确定局部和全身治疗的最佳时机和顺序，以使患者获益最大化，毒性最小化。在此背景下，多学科团队对于做出最佳治疗决策至关重要。

抗体-药物偶联物(ADC)在接受EGFR TKI治疗后疾病进展的NSCLC患者中显示出有前景的疗效。此外，临床前研究表明，EGFR TKI导致细胞膜上HER3表达增加，促进靶向HER3的ADC patritumab deruxtecan（HER3-DXd）的内化，提高其活性。这些发现为EGFR TKI联合HER3-DXd用于未经治疗的EGFR突变 NSCLC患者提供了依据；例如，奥希替尼联合HER3-DXd 正在 I 期试验（NCT04676477）中进行评估。目前，其他几种 ADC 与奥希替尼联合用于 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者的一线治疗也正在探索中，包括TROP2靶向ADC datopotamab deruxtecan（Dato-DXd；NCT06350097）和芦康沙妥珠单抗（NCT05816252），以及 EGFR-HER3 双特异性 ADC zalontamab brengitecan（NCT05880706）。

总结

在过去的几十年里，EGFR 突变 NSCLC 的精准治疗取得了显著进展。三代 EGFR TKIs 的出现显著延长了患者的 OS，预后大幅改善。目前临床试验正在探索一系列的协同联合疗法，将抗血管生成药物、化疗、ADC 和双特异性抗体与 EGFR TKI 相结合，以期望进一步改善OS，这也将为患者提供更多的治疗选择。随着未来更多的新药和新疗法问世，将为患者带来更多新的希望，也为临床实践提供重要的指导。

参考文献

[1] Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, et al. Cancer statistics, 2021. CA Cancer J Clin, 2021, 71(1): 7-33. doi: 10.3322/caac.21654.
[2] Gou LY, Wu YL. Prevalence of driver mutations in non-small-cell lung cancers in the People’s Republic of China. Lung Cancer (Auckl), 2014, 12: 1-9. doi:10.2147/LCTT.S40817.
[3] Shi Y, Li J, Zhang S, et al. Molecular epidemiology of EGFR mutations in Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer of adenocarcinoma histology - Mainland China subset analysis of the PIONEER study. PLoS One, 2015, 10: e0143515. doi: 10.1371/journal.pone.0143515.
[4] Zhou F, Guo H, Xia Y, Le X, Tan DSW, Ramalingam SS, Zhou C. The changing treatment landscape of EGFR-mutant non-small-cell lung cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2024 Nov 29. doi: 10.1038/s41571-024-00971-2. Epub ahead of print. PMID: 39614090.
[5] https://www.jnj.com/media-center/press-releases/rybrevant-amivantamab-vmjw-plus-lazcluze-lazertinib-shows-statistically-significant-and-clinically-meaningful-improvement-in-overall-survival-versus-osimertinib

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Approved Date：2025/1/22

责任编辑：肿瘤资讯-LML
排版编辑：肿瘤资讯-TJ

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