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基于NADIM研究5年随访数据引起的几个临床问题思考

01月21日

来源：肿瘤论坛（上海市胸科医院呼吸内科张波博士）

近期， NADIM 研究于 Lancet Oncology 杂志公布了随访 5 年的研究数据。作为化疗联合免疫用于新辅助治疗的开山鼻祖， NADIM 研究每次数据公布几乎都是在临床肿瘤学领域的顶级期刊发表。借助该研究，将目前围手术期的几个思考及讨论问题与同行分享。

1 、研究总结

NADIM 研究是一项单臂、 II 期临床研究，聚焦于 III 期非小细胞肺癌患者，探索了化疗联合纳武利尤单抗作为新辅助治疗的疗效及安全性。符合入组标准的患者给予 3 周期含铂双药联合纳武利尤单抗。研究中，纳武利尤单抗为 360mg ，每 3 周一次的固定剂量，在最后一个周期治疗结束后 6 周进行手术，随后接受 1 年的纳武利尤单抗维持治疗。该治疗模式显示了良好的疗效数据。 2019 年巴塞罗那世界肺癌大会首次公布数据后，引起了学术界的广泛关注。

首次数据分析时， 全组患者中位随访时间为 24 个月，结果发表于 Lancet Oncology 杂志，数据显示，全组患者 12 个月、 18 个月和 24 个月的 PFS 率分别为 95.7% 、 87% 和 77.1% ； 12 个月、 18 个月和 24 个月的 OS 率分别为 97.8% 、 93.5% 和 89.9% 。影像学评估的 ORR 为 76% ， 83% 的患者评估为 MRP ，其中， 63% 的患者评估为 p-CR 。

NADIM 研究首次数据公布

NADIM 研究更新后的数据发表于 JCO 杂志，数据显示，患者 36 个月和 42 个月的 PFS 率均为 69.6% ， 36 个月和 42 个月的 OS 率分别为 81.9% 和 78.9% ， 82.9% 和 63.4% 的患者分别评估为 MPR 和 p-CR ，伴随研究中发现， 无法检测到 ct-DNA 与患者较好的 PFS (HR=0.26 ， P=0.038) 及 OS(HR=0.04 ， P=0.015) 有关。

第二次数据更新时的核心结果

本次， NADIM 研究于 Lancet Oncology 杂志公布了随访 5 年的数据，本次数据分析时，全组患者的中位随访时间为 60.0 个月， 5 年 PFS 率和 OS 率分别为 65.0% 和 69.3% 。

第三次数据更新时的核心结果

2 、影像缓解与病理缓解，谁更重要？

在 NADIM 研究中，研究者发现，基于影像学的响应与患者 PFS(P=0.698) 和 OS(P=0.848) 均无相关性。而病理缓解深度与患者预后有关。没有出现完全病理学缓解的患者和出现完全病理学缓解的患者， 5 年 PFS 率分别为 60.0% 和 92.0% 。实际上，包括 KeyNote-671 研究和 CheckMate-77T 研究基于病理学缓解深度的分析均发现，出现 p-CR/MPR 的患者，相较于未出现 p-CR/MPR 的患者，两者预后有明显差异。

KeyNote-671 研究和 CheckMate-77T 研究中基于病理缓解深度的亚组分析

因此，基于病理缓解深度的评价，可以更好的判断患者预后。

3 、关于影像评估与病理评估的不一致性

基于影像学评估疗效虽然是临床常用的方法，但是这种评估手段存在一个很大的问题：单纯基于肿瘤的“大小”而不是基于肿瘤的“内涵”来评估疗效。在 NADIM 研究中， 33% 的影像学评估为 SD 的患者和 73% 影像学评估为 PR 的患者，最终病理学评估为 p-CR ，甚至分别有 5% 和 2% 的影像学评估为 PD 的患者，最终病理评估为 MPR 和 p-CR 。这就意味着，虽然术前和术后靶病灶直径无显著变化，但此时病灶的“内涵”已经发生了变化，治疗前以肿瘤细胞为主，治疗后以肿瘤浸润淋巴细胞为主。如果仍然按照传统的基于影像的 RECIST 疗效评估标准，可能会对这部分患者的病情出现“误判”，认为患者对于化疗联合免疫治疗方案不敏感，而仓促进行手术 ( 此时不手术，可能后续更无手术机会 ) 或者更换为同步放化疗的治疗决策。

因此，如何避免影像评估和病理评估的不一致性对临床带来的不利影响？ 笔者认为，此时，有 3 个手段对临床医生的判断是有利的，可以提供额外信息：

第一， PETCT 检查。 PETCT 不仅可以提供与常规 CT 一样的影像，更重要的是还可以评估患者的代谢情况。如果患者病灶直径虽然在增大，但病灶的代谢活性受到明显抑制，此时应该警惕单纯基于 RECIST 标准评估疗效所带来的误判；

第二， ct-DNA 检查。 在 NADIM 研究中， ct-DNA 的清零与患者较好的 PFS (HR=0.26 ， P=0.038) 及 OS(HR=0.04 ， P=0.015) 有关。但是， ct-DNA 的应用存在一些问题，首先是检测准确率的问题，在早期患者中，由于肿瘤负荷相对比较低， ct-DNA 均是处于非常微量的状态，此时，单次 ct-DNA 检测出的阴性结果，到底是真阴性还是假阴性很难判断，因此，目前 ct-DNA 在复发预警中的判断，均是基于连续多次检查得到的结果，且目前关于 ct-DNA 的检测及判断并无公认的方法，因此，检测 ct-DNA 是理论上的好方法，但限于目前的检测技术限制，除了科研外，并不适合在临床常规开展；

第三，肿瘤标志物。 如果肿瘤标志物水平进行性降低，提示治疗有效。

因此，对于评估为 SD 或者 PD 的患者，如何综合结合 PETCT 代谢变化、 ct-DNA 动态变化及影像学变化，判断手术时机是一个非常重要的考验。

4 、评估为 p-CR 的患者，后续是否需要接受治疗？

目前，围手术期免疫治疗已经获得在全人群中的应用，意味着即使患者术后评估为 p-CR ，也可以接受术后辅助免疫治疗。当然，“可以接受治疗”和“需要接受治疗”是两个不同的概念，那么，对于评估为 p-CR 的患者，术后如何处理呢？

在 NADIM 研究中，评估为 p-CR 的患者， 5 年 PFS 率为 92.0% ，意味 8% 的患者会出现疾病复发；而在 KeyNote-671 研究和 CheckMate-77T 研究中，部分评估为 p-CR 的患者同样会出现疾病复发，这一比例大概在 10-15% 。当然，目前这两个研究的随访时间不如 NADIM 研究那么长，随着随访时间的延长，复发的比例会有所增加，但整体而言，复发的患者仅占小部分人群。

基于 p-CR 的亚组分析

为什么评估为 p-CR 的患者会出现疾病复发？理论上而言，能接受手术治疗的患者，说明术前评估不存在远处转移；而病理学评估为 p-CR ，意味着局部病灶也已经不存在病灶残留，什么这部分患者仍然会复发呢？笔者认为有两个原因，首先，术前评估不存在远处转移，只是说明不存在影像学可见的转移，由于影像学存在分辨极限，对于隐匿性转移，术前常规的 CT 、超声等无法发现，而这些隐匿性转移病灶通常处于“休眠”状态，几乎不释放任何生物学信号，导致基于当前的外周血检测手段很难发现蛛丝马迹，这也就是为什么很多患者术后存在远处转移而导致复发的原因；其次，此时的 p-CR 并非真正的 p-CR ，可能受限于取材不完全、标本较厚、显微镜下没有对染色样本进行充分观察等，导致少数残留的肿瘤细胞被漏掉。

言归正传，那么，评估为 p-CR 的患者到底是否需要术后辅助免疫治疗呢？ 由于目前并没有有效的手段将这部分复发的患者精准识别，如果所有对所有患者均不加选择的进行术后辅助治疗，有过度治疗的嫌疑；如果不进行治疗，不仅违背了指南推荐，一旦患者成为复发的少数，可能会留下遗憾。笔者认为，如果患者评估为 p-CR 后，在接受治疗中存在明显的免疫相关不良反应、 PD-L1 高表达，可以考虑不给予治疗 ( 个人意见，仅供参考 ) 。

目前，帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、度伐利尤单抗、替雷利珠单抗等药物陆续公布了围手术期 III 期随机对照临床研究结果。化疗联合免疫已经成为标准治疗手段，但这些研究仅仅为这部分患者的治疗搭建了一个“框架”，如何进一步细分人群以获得最佳疗效，很多问题还没回答。

01月21日

丁胜富

达州市达川区中医医院 | 心胸外科

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雷昕奕

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引起的临床问题思考。

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舒颖

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