随着2024年SABCS会议的圆满落幕，备受瞩目的“Year in Review”特色专场再次为与会者呈现了众多大咖专家的精彩回顾与总结。其中，中国香港大学Janice Tsang教授对早期乳腺癌（EBC）的诊疗进展进行了全面梳理，尤其聚焦于内科治疗领域，涵盖免疫治疗、靶向治疗、化疗及生物标志物等关键方面，旨在为医生提供全面且深入的前沿资讯，助力其优化临床决策。【肿瘤资讯】特此整理相关内容，以飨读者。
2023 年SABCS EBC研究进展回顾
EBC放疗降阶梯治疗
IDEA 试验：50-69 岁、低 RS（≤18，基于基因组）的绝经后患者。
NRG Oncology/NSABP B-51/RTOG 1304 试验：新辅助化疗后淋巴结阳性转为阴性的患者可省略放疗（基于对新辅助化疗的反应）。
标志性辅助治疗研究的长期随访更新
KATHERINE 研究：HER2+ EBC辅助使用 T-DM1，在 8.4 年时，70% 接受 T-DM1 治疗的患者存活（相比之下，接受曲妥珠单抗治疗的患者为 62%，T-DM1 组患者总生存期有34%的显著改善）。
NATALEE 研究：HR+、HER2-的 II 期和 III 期乳腺癌，近 3 年的最终分析显示，瑞波西利组的 3 年无浸润性疾病生存（iDFS）率为 90.7%，对照组为 87.6%，风险降低 25%。
免疫治疗潜力拓展
KEYNOTE-522 研究（三阴性乳腺癌）：帕博利珠单抗联合化疗组的 5 年无事件生存（EFS）率为 81.3%，单纯化疗组为 72.3%，总体风险降低 37%。在39个月的随访中，3 年生存率分别为84.5%和 76.8%，各亚组均受益。
KEYNOTE-756 研究（高风险HR+、HER2+ EBC）：病理完全缓解率（pCR）从15.6%提高到24.3%，在淋巴结阳性、高 PD-L1 表达、ER低表达（<10%）的肿瘤中获益更大。
2024 年SABCS Updates
免疫治疗的优化
KEYNOTE-522
在三阴性乳腺癌（TNBC）治疗中，KEYNOTE-522 研究取得了里程碑式的研究成果，其在新辅助和辅助治疗阶段联合应用帕博利珠单抗与化疗，显著提升了患者的pCR、EFS及总生存期（OS）。5 年 OS 数据显示，帕博利珠单抗联合化疗组较单纯化疗组提高了4.9%，有力地证实了免疫治疗在 TNBC 治疗中的重要地位。
KEYNOTE-522研究的思考
治疗持续时间的优化：帕博利珠单抗辅助治疗阶段的价值仍不确定，且存在风险（免疫相关毒性、经济毒性）
缺乏手术后的二次随机化
化疗基础方案的优化：蒽环类药物部分是否必要？
缺乏可靠的生物标志物用于个性化治疗：能否考虑临床病理特征如肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）以实现更个性化的治疗？；在应答者中降低治疗强度，在无应答者中增加治疗强度
能否用抗体偶联药物（ADC） + 免疫治疗（IO）取代化疗？
KEYNOTE-522研究的探索性生物标志物分析：
分析显示无论是否添加帕博利珠单抗，T 细胞炎症基因表达谱（TcellinfGEP）都是预测pCR和EFS改善的指标。TMB仅在帕博利珠单抗+化疗组中与EFS改善相关。无论根据TMB、TcellinfGEP和其他评估的生物标志物定义的亚组如何，帕博利珠单抗+化疗相比单独化疗都有疗效优势，这为个体化治疗提供了潜在方向。
NSABP B-59/GBG-96-GeparDouze
该研究为随机双盲 III 期临床试验，旨在评估阿替利珠单抗或安慰剂新辅助化疗后辅助阿替利珠单抗或安慰剂治疗 II/III 期TNBC患者。从结果来看，阿替利珠单抗组的4年EFS率为85.2%，而安慰剂组为81.9%，尽管两组差异在统计学上并不显著（HR=0.8），未达预期，但数据表现出阳性趋势。需要指出的是，通过森林图分析亚组数据可以发现，对于肿瘤风险高、淋巴结阳性以及肿瘤较大的患者，阿替利珠单抗治疗组表现更佳。
CamRelief
该研究探索了卡瑞利珠单抗联合化疗治疗早期或局部晚期TNBC的有效性和安全性。在所有患者中，卡瑞利珠单抗组pCR率较安慰剂组显著提升12.2%。值得关注的是，pCR 获益在各个亚组保持一致，不受PD-L1表达、淋巴结状态或基线肿瘤分期的影响。在Ⅲ期、淋巴结阳性的高危TNBC患者中，卡瑞利珠单抗组pCR率较安慰剂组分别提升11.4%和15.1%。
TNBC领域新辅助免疫治疗进展数据汇总
研究设计及生物标志物缺乏的问题
目前，一些研究设计存在诸多问题，例如缺乏统一的标准对照组、研究人群具有异质性、对“高风险”患者的定义不一致，以及生物标志物未得到充分探索等。
在生物标志物方面，肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）作为TNBC的潜在预后因素，已展开相关研究，例如BELLINI试验和OPTImaL试验等。这些研究表明，TILs的丰度不仅是早期TNBC患者的预后因素，还可能是未来临床试验的重要生物标志物。
早期TNBC辅助治疗的探索
A-BRAVE是一项 III 期、多中心、随机对照研究，旨在比较为期一年的抗PD-L1 阿维鲁单抗治疗与观察治疗在高复发风险的早期TNBC患者中的疗效。结果显示，辅助阿维鲁单抗在3年DFS方面未达到统计学显著差异，但在3年OS和3年无远处疾病生存期（DDFS）方面取得了显著提高。
IMPassion030研究显示，在手术后辅助化疗中加入阿替利珠单抗不能提高TNBC患者的生存率。我们正在等待SWOG S1418/NRG BR006试验的结果，这是一项针对新辅助化疗后残留TNBC患者的Ⅲ期临床试验，旨在评估帕博利珠单抗单药治疗的效果。
未来（新）辅助免疫治疗研究的优化
可能需要进一步采用适应性设计
探讨新辅助免疫治疗与辅助免疫治疗的最佳顺序
ER低表达TNBC中的IO（Promenade回顾性研究[MO238 ESMO 2024]），IHC的阈值应该是多少？还有其他潜在的生物标志物吗？
ADC的应用及优化
I-SPY2.2
I-SPY2.2序贯多重分配随机Ⅱ期试验探索了Dato-Dxd±度伐利尤单抗在EBC中的应用，试验设计包括三个连续的新辅助治疗阶段：Block A、Block B和Block C。
结果显示，尽管Dato-DXd未在新辅助治疗中作为单一疗法达到毕业阈值（Block A），但当跨越整个治疗阶段时（Block A-C），总体pCR率达到38.1%，其中几乎一半发生在Block A结束后。并且在HR-/HER2-/免疫-/DRD-亚型中，治疗策略明显有效，达到毕业标准。这表明Dato-DXd可能在这种亚型的乳腺癌治疗中具有潜力。
在Dato-DXd+度伐利尤单抗治疗臂中，该治疗策略在HER2-/免疫+亚型中顺利“毕业”（Block A）。当跨越整个治疗阶段时（Block A-C），总体pCR率达到50%。并且免疫+亚型患者的pCR率最高，达到79%。联合治疗策略在HR-/免疫-/DRD-患者中达到毕业标准，且针对这一难治人群的pCR率达到39%。
TROPION-Breast01
Dato-DXd组BICR评估的mPFS显著优于ICC组，为6.9个月vs 4.9个月，HR=0.63（95%CI 0.52-0.76, P＜0.0001）；研究者评估的mPFS为 6.9个月 vs 4.5个月，HR=0.64（95%CI 0.53-0.76）。然而，2024年9月23日，阿斯利康宣布TROPION-Breast01研究未达到OS这一主要终点。
ADC 与IO：潜在协同作用
假设机制：ADC 携带的拓扑异构酶 I 抑制剂有效载荷可诱导 DNA 损伤，激活 STING 通路，从而增强免疫治疗效果。预计可延迟耐药性，可能实现非化疗治疗方法。
如I-SPY2.2研究中，短期的Dato-Dxd + 度伐利尤单抗治疗可在 HR+/- HER2- 人群中导致 pCR，对于预测有高 pCR 机会的患者，可停止新辅助化疗 + 免疫治疗，早期进行手术，免疫治疗的活性可能增强 ADC 单独使用的效果。
DESTINY-Breast05
DB05研究旨在比较T-DXd与 T-DM1在新辅助治疗后高风险 HER2+原发性乳腺癌患者中的疗效。该研究将进一步挑战由KATHERINE研究确定的T-DM1强化辅助治疗标准。
DESTINY-Breast11
该研究的A组是T-DXd单药而B组则是以T-DXd替代蒽环，期待能够为临床提供毒副作用更小、疗效更好的“去蒽环”乃至“无化疗”的抗HER2新辅助治疗方案。
SOLTI VALENTINE
SOLTI VALENTINE是一项平行、随机、非比较、开放标签的新辅助研究，研究对象为可手术的II-III期高危（Ki67≥20%和/或高基因组风险）HR+/HER2-EBC患者，研究方案为HER3-DXd-±来曲唑或化疗。
结果显示，在高风险HR+/HER2-EBC中，HER3-DXd ± 来曲唑治疗实现了与多药化疗相当的 pCR 率和客观缓解率（ORR）估计值。HER3-DXd 显示出抗肿瘤活性的生物学证据（Ki67下降、向增殖性较低的 PAM50 亚型转变、ROR 降低），且 CelTIL 评分增加与治疗反应相关。与多药化疗相比，HER3-DXd 治疗的≥3 级 TRAEs 发生率较低，剂量减少、中断和停药率也较低。SOLTI VALENTINE 研究支持了 HER3-DXd 在EBC中的有效性及其在高风险 HR+/HER2- 乳腺癌治疗中的潜在应用。
MARGOT/TBCRC052
该研究旨在比较新辅助紫杉醇/马吉妥昔单抗/帕妥珠单抗（TMP）与紫杉醇/曲妥珠单抗/帕妥珠单抗（THP）在Ⅱ-Ⅲ期HER2+EBC中的疗效。结果显示，对于CD16A FF/FV基因型的II-III期 HER2+EBC患者，TMP 组与 THP 组相比，pCR 率无统计学显著改善。但 TMP 组在 pCR 率上有数值上的提高（差异为 10%；p = 0.25），后续将通过比较两组的循环和组织免疫生物标志物进一步研究。两种方案的安全性和耐受性相似，但马吉妥昔单抗组的输注相关反应发生率较高。
那么，在 HER2 阳性乳腺癌中，当与HER2靶向ADC联合使用时，添加第二种抗HER2药物的价值是什么？
HER2CLIMB-02研究中，图卡替尼联合T-DM1用于经治HER2+局部晚期或转移性乳腺癌患者PFS显著延长。而MARIANNE研究表明 T-DM1 无论是否联合帕妥珠单抗，在 HER2+晚期乳腺癌一线治疗中的疗效均不劣于曲妥珠单抗联合紫杉类化疗，但也不优于曲妥珠单抗联合紫杉类化疗，未能成功撼动曲妥珠单抗联合化疗的一线标准治疗地位。
FASCINATE-N HER2+
本研究旨在探索ADC是否能够替代或优化现有的化疗联合靶向新辅助治疗方案。该研究显示，SHR-A1811单药新辅助治疗HER2+EBC pCR率达63%。
DESTINY-Breast11试验的结果也备受期待。T-DXd是否会被证明优于AC-THP？
化疗的优化——豁免蒽环乃至化疗？
DBCG 07-READ
其最终分析表明，尽管化疗在乳腺癌治疗中取得了进展，但蒽环类药物与罕见的心脏损伤或骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病（AML）病例持续相关。同时，随着对乳腺癌亚型的深入了解，不同亚型对辅助化疗的需求因靶向治疗的有效性而有所不同。
TRAIN-3
该研究发现在HR-/HER2+ EBC患者中，三分之一的患者在仅接受 3 个周期的新辅助化疗后即可达到 pCR，在 HR+/HER2+ EBC患者中，六分之一的患者可达到此效果，且这些患者的 3 年EFS和OS良好。
对于 HR- 肿瘤，可通过对比增强 MRI 可靠地识别 pCR，但对于HR+肿瘤，需要更好的监测工具（如ctDNA）。这种治疗方法显著降低了毒性。
潜在改变实践的研究：
在HER2+ EBC中，有多项研究正在探索减少化疗的应用。如II期COMPASS-HER2-pCR 试验（NCT04266249）纳入 HER2+、II-IIA期、ER+/ER-患者，采用新辅助THP治疗后，若达到 pCR，则辅助治疗采用HP而不进行化疗。
II期PHERGAIN-2试验（NCT04733118）纳入淋巴结阴性、ER+/ER- 、T5-30mm 的 I-II期HER2+患者，采用 HP+/-ET 治疗，若达到 pCR，则辅助治疗采用 HP+/-ET 而不进行化疗。
生物学和潜在生物标志物分析
NATALEE试验4年结果更新
NATALEE试验4年结果更新（LB4，ESMO 2024）：在HR+/HER2-EBC患者中，辅助瑞波西利联合NSAI的4年iDFS在 ITT人群中为 90.8%（NSAI 单药组为 88.5%）。在不同风险人群中均观察到临床相关的绝对获益，尤其是在中等风险人群中。OS的随访仍在进行中，且呈现出有利于瑞波西利联合 NSAI 的积极趋势。该结果继续支持在中等到高风险的HR+/HER2- EBC患者中，添加 3 年的瑞波西利到辅助 NSAI 治疗的益处。
ctDNA在monarchE试验中的预后价值
在monarchE试验中，研究了ctDNA 检测在 HR+、HER2-、淋巴结阳性、高风险EBC患者辅助阿贝西利联合内分泌治疗（ET）中的预后价值。结果表明，基线 ctDNA阳性与较差的预后相关，且治疗过程中 ctDNA 的动态变化也与结局相关。
这引发了对于治疗调整的思考，如是否需要再次使用 CDK4/6 抑制剂、早期转换为 SERD或添加靶向治疗，以及是否需要优化治疗持续时间等问题。同时，目前仍需确定最佳的检测方法，以及早期 ctDNA检测是否能转化为具有成本效益的可改变的早期干预措施，避免不必要的焦虑（检测阳性时）或错误的安心（检测阴性时）。
AMH 作为潜在的新生物标志物
在 SWOG S1007（RxPONDER）研究中，血清抗缪勒管激素（AMH）水平可用于细化绝经前 HR +、HER2-、淋巴结阳性乳腺癌患者从辅助化疗中获益的识别。对于绝经前<55岁且AMH低的患者，化疗未带来 iDFS 益处；而对于中/高AMH水平的患者，化疗可使 5 年 iDFS 提高7.8%。这表明 AMH可作为判断化疗获益的重要指标，对于低卵巢储备的患者确定化疗益处具有重要意义。
OFSET/BR009 研究
该研究纳入绝经前、HR+/HER2- 乳腺癌患者，pN0且 RS 16-20（高临床风险）或 RS 21-25，pN1且RS 0-25，随机分为CDK4/6抑制剂+AI+OFS治疗5年或化疗+AI+OFS治疗 5 年，若不能耐受AI，可使用他莫昔芬。该研究旨在进一步探索在特定人群中避免化疗的可行性。
检测平台
OncotypeDX、MammaPrint、EndoPredict-1B、Prosigna-1B、BCI-1B 等检测平台在预测治疗反应方面具有重要作用，可更好地指导化疗、ADC或靶向治疗的应用。肿瘤微环境复杂且动态，应在患者数据尤其是大数据中探索肿瘤微环境及其他潜在生物标志物，免疫特征（如 TNBC-DX）比单个免疫生物标志物更具临床应用潜力，未来应设计基于策略的适应性临床试验，并结合有效的生物标志物，以优化个体化患者护理。
从靶向治疗到个性化治疗
种系BRCA1/2突变EBC
对于gBRCA1/2 突变EBC患者，OlympiA研究表明，在（新）辅助化疗后使用奥拉帕利 12 个月，在中位随访 6.1 年（最长9.6年）时，继续显示出在iDFS、DFS和OS方面的临床意义改善，且在各关键亚组中均一致受益，包括高风险ER和/或PgR阳性疾病患者。同时，奥拉帕利组新的原发性恶性肿瘤较少，长期随访未发现新的安全信号，也没有证据表明骨髓增生异常综合征（MDS）或 AML 风险增加。这些数据支持将奥拉帕利作为gBRCA 突变、高风险 HER2- 原发性乳腺癌患者的标准治疗，凸显了gBRCA 检测在治疗规划中的重要性。
年轻乳腺癌患者
对于年轻乳腺癌患者（绝经前HR阳性浸润性小叶癌患者），Ⅲ期SOFT & TEXT研究提供了辅助内分泌治疗的结果；对于年轻的 BRCA 携带者且有生育需求的患者，一项国际队列研究提供了辅助生殖技术安全性的结果。
新时代，新方法
目前在免疫治疗方面已经取得了一定的进展，但仍处于早期阶段，辅助免疫治疗的作用和优化仍需进一步研究。新型ADCs不断涌现，其与IO的联合应用及适应性试验将为患者的个性化治疗带来新的希望；
对于TNBC和 HR+/HER2-乳腺癌，目前仍需保留蒽环类药物，但对于高基因组风险、淋巴结阴性疾病中蒽环类药物的影响仍需进一步研究；
化疗在目前阶段仍然是必要的，放疗和手术也是乳腺癌综合治疗的重要组成部分，MDT协作至关重要；
乳腺癌已不再是单一疾病，即使在同一临床亚型内，也是一种“罕见的异质性疾病”；
治疗已从靶向治疗发展为“个性化治疗”，从过去的免疫组化发展到分子基因组特征分析，结合图像引导优化（如 MRI、PET-CT）、预测和预后生物标志物；
从追求更多治疗到“少即是多”，从治疗升级或降级到个性化定制；
人工智能等新技术也将在未来的乳腺癌治疗中发挥重要作用。
现存问题和未来工作方向
需要优化免疫治疗的应用，确定在新辅助和辅助治疗中受益的特定人群；
优化新辅助化疗的治疗方案，包括基础药物选择和治疗持续时间；
确定何时可以有足够的信心摒弃蒽环类药物甚至化疗；
进一步明确EBC患者的个性化管理策略；
实现从将乳腺癌视为单一疾病到认识其为“罕见异质性疾病”；
将科研与可负担性相匹配。
注：本文图源2024SABCS官网
排版编辑：肿瘤资讯-Jina
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