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年度特稿——胰腺癌新辅助及转化治疗热点聚焦

01月15日

来源：中华普通外科杂志

摘要

胰腺癌是全球范围内严重威胁人类健康的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率逐年上升，经济发达地区更为显著。外科治疗的进步对改善胰腺癌患者预后意义重大。本文述评近年来胰腺癌综合治疗策略的进展，强调多学科综合治疗协作组（MDT）诊疗模式、新辅助治疗、转化治疗及其疗效评价对后续外科治疗的指导意义。MDT诊疗模式通过整合多学科优势，为患者提供个体化诊疗方案，提高了胰腺癌患者的手术切除率和生存率。新辅助治疗和转化治疗为中晚期特别是局部进展期胰腺癌患者提供了手术机会，显著改善了患者预后。此外，准确疗效评价对手术指征、时机和方式选择至关重要。

胰腺癌是严重威胁人类健康的恶性肿瘤，在全球癌症发病率中位列第12位，而在肿瘤相关死亡率中位居第6，约占全球癌症死亡总数的5%^［1］。在全球范围内，尤其在经济发达的国家及地区，胰腺癌的发病率、死亡率均呈显著上升态势。此外，胰腺癌患者年轻化趋势日益明显，给社会经济带来了沉重负担^［2］。由于其早期诊断困难、手术切除率低、药物治疗效果不理想，胰腺癌患者总体5年生存率仅为13%左右，预计在2030年将上升为癌症相关死亡的第二大原因^［3］。手术切除联合术后辅助治疗虽然是改善胰腺癌远期预后的可行途径，然而，由于局部进展或远处转移，多数患者在确诊时已失去外科治疗机会，手术切除率仅为20%左右，另外30%的患者因周围大血管侵犯呈局部进展期表现，其余50%的患者确诊时即合并有远处转移，传统意义上后两种情况均被定义为不可切除。近年来，随着外科技术的进步和综合治疗理念的更新，有根治机会的相对早期胰腺癌患者术后5年生存率已达到44%^［4］。通过术前新辅助及转化治疗，部分交界可切除胰腺癌患者预后亦有显著改善，而初始不可切除的部分局部进展期甚至合并远处寡转移的患者仍可能从手术治疗中获益。通过新辅助或转化治疗，评估肿瘤生物学行为，努力使部分不可切除的胰腺癌患者重新获得手术治疗的机会，是提高切除率进而改善这部分患者预后的可行路径。本文述评近年来胰腺癌新辅助治疗、转化治疗及疗效评价等方面的进展，以提高胰腺癌综合治疗水平。

多学科综合治疗协作组（multidiciplinery team， MDT）诊疗模式推动胰腺癌综合治疗理念

复杂疾病的MDT诊疗模式在国外已有约70年的发展历史。MDT模式通过集合多学科优势，为患者提供精准全面且个体化的诊疗措施，已成为胰腺癌诊疗的重要方式。MDT能够在较短时间内由不同科室专家讨论制定个体化诊疗方案，缩短患者的诊断时间，提高临床诊疗效率，同时有助于减少患者的诊疗费用。为评价MDT模式对最终手术治疗的胰腺癌患者预后的影响，Hansen等^［5］比较研究2010—2016年间经过MDT制定治疗决策的7 015例患者与2003—2009年间未进行MDT患者的临床资料，结果显示经MDT的7 015例患者中，12.4%的病例诊断及治疗决策发生了改变，作者认为MDT有助于更加客观地评价手术指征，提高了手术切除率，显著降低了开腹探查和姑息性手术的比率。然而，MDT并没有显著改善胰腺肿瘤患者的远期生存率。复旦大学附属中山医院MDT团队回顾性研究MDT对胰腺癌患者预后的影响，也得出类似结论：尽管MDT组患者术后1年（88.6%比78.4%，P<0.05）及3年（32.9%比21.9%，P<0.05）生存率高于未参加MDT组患者，但两组5年生存率差异无统计学意义（7.6%比4.8%，P>0.05），认为患者的远期生存获益仍需要更大样本量的研究结果来验证^［6］。

笔者所在的北京大学第一医院胰腺外科自2016年开展胰腺疾病MDT诊疗模式，通过整合胰腺外科、肿瘤内科、放疗科、影像科、核医学科、介入科、病理科、消化内镜等多个学科的专家意见，为胰腺癌患者提供个体化的治疗方案，目前已有近千例次的胰腺癌患者通过MDT制定或调整治疗方案。笔者认为MDT能够整合不同学科的优势资源，不仅有助于提高胰腺癌患者的诊断准确率，还能为患者制定更为规范、合理、科学的治疗策略，避免了传统“surgery first”的思想禁锢，打破学科壁垒，体现以患者为中心、以疾病为导向的治疗理念，充分发挥综合治疗的优势，避免治疗不足与治疗过度。通过MDT模式，能够更好地开展胰腺癌新辅助治疗或转化治疗，并及时对患者进行疗效评估，有助于提高胰腺癌患者的整体手术切除率，改善预后。另外，MDT也有助于推动临床试验的开展，提高参与科室的临床诊疗能力，整体上促进学科建设与人才培养，提升科研和学术水平。尽管MDT并非新近出现的新型诊疗模式，但近年来在我国得到广泛推广，同时也推动了胰腺癌辅助治疗、新辅助治疗、转化治疗等围手术期综合治疗理念的应用，对提高胰腺癌整体治疗效果发挥了关键作用。

新辅助治疗助力改善胰腺癌患者预后

在上述MDT背景下，新辅助和转化治疗成为以外科为主导的胰腺癌综合治疗体系的热点问题，通过术前化疗、放化疗或联合靶向免疫治疗等手段，有助于评估药物敏感性及肿瘤生物学行为，消除可能存在的微小转移病灶，降低肿瘤负荷，提高手术根治性，降低术后复发转移风险等，也使部分初始诊断为不可切除的中晚期胰腺癌患者获得手术切除机会，从而使患者生存获益。

对于可切除胰腺癌（resectable pancreatic carcinoma， RPC）而言，是否需行新辅助治疗仍存在争议。迄今为止，日本的Perp-02/JSAP05研究是唯一一项专门针对RPC设计且取得阳性结果的Ⅱ/Ⅲ期随机对照临床研究，初步结果显示吉西他滨联合S-1的新辅助化疗能够显著提高RPC患者的总生存期（OS）^［7］。然而，目前Perp-02/JSAP05研究的正式结果尚未发表，在研究设计上，试验组在术前增加了2周期吉西他滨联合S-1化疗，而术后治疗与对照组完全一样，因此两组患者的药物治疗强度存在差异，这也导致研究结果的可靠性存在争议。在荷兰的PREOPANC研究中，尽管结果显示新辅助放化疗组在整体队列（包括RPC和交界可切除胰腺癌）中的OS得到了改善，但在RPC亚组中，尽管新辅助放化疗组的R0切除率有所提高，OS的改善差异并无统计学意义^［8］。在德国的NEONAX研究中，白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨（AG方案）的新辅助化疗耐受性良好，但并未显著提高PRC患者的OS及无病生存期（disease-free survival，DFS）^［9］。基于目前临床研究结果的Meta分析显示，新辅助治疗并未显著改善RPC患者的OS和DFS，但可提高R0切除率约20%^［10］。因此，目前国内外指南均推荐对RPC患者应首选手术治疗。针对其中合并高复发风险如CA19-9显著增高、区域淋巴结转移、原发肿瘤巨大、合并严重疼痛、近期体重下降等的患者，选择新辅助治疗虽然是“无奈之举”，但仍有助于使部分患者从新辅助治疗中获益，因为直接手术的效果并不理想。未来需要针对这类患者开展高质量的临床试验，探索更合理的治疗策略。同时建立基于肿瘤生物学行为的可切除性评价体系，筛选出虽然形态学可切除但生物学评价为不可切除的患者先行新辅助治疗，实施更为精准的治疗策略。

目前对针对交界可切除胰腺癌（borderline resectable pancreatic carcinoma， BRPC）患者的新辅助治疗多持肯定态度。最近发表的ESPAC5国际多中心RCT研究结果表明，术前8周的短期新辅助治疗能够显著提高BRPC患者的OS和PFS，其中FOLFIRINOX新辅助治疗组的生存获益最为显著，尽管其毒性和不良事件的发生率也明显提高^［11］。对于BRPC而言，新辅助治疗虽然有助于改善预后，但仍缺乏证据表明何种新辅助治疗方案更好，放疗在其中的地位也需要进一步研究证实^［12］。多项研究结果显示FOLFIRINOX或其改良方案是目前效果最理想的联合治疗方案，但同时其不良反应也最大。脂质体伊立替康的不良反应显著低于伊立替康，近年研究结果显示基于脂质体伊立替康的NALIRIFOX方案具有成为晚期胰腺癌一线治疗方案的可能性^［13］。最新的研究结果证实NALIRIFOX方案在RPC新辅助治疗中安全可行，然而尚需Ⅲ期临床试验结果证实该方案的有效性^［14］。总之，对于BRPC而言，新辅助治疗效果值得肯定，但是选择何种方案仍存在争议。

转化治疗序贯手术切除提高中晚期胰腺癌患者生存率

局部进展期胰腺癌（local advanced pancreatic carcinoma， LAPC）既往属于不可切除胰腺癌范畴，通过积极系统治疗可使部分患者转化并获得根治性手术切除，有望改善远期预后，但采取何种转化治疗方案目前尚无一致结论。德国的NEOLAP-AIO-PAK-0113试验比较AG方案与AG序贯FOLFIRINOX两种治疗策略应用于LAPC患者的疗效和安全性，结果显示两组患者的成功转化率分别为35.9%和43.9%，中位OS分别为18.5个月和20.7个月，无论在有效性还是安全性方面两组间均无显著差异，同时该研究也表明转化成功的LAPC患者OS显著优于未完成手术切除的患者（27.5个月比16.0个月）^［15］。在CONKO-007研究中，180例LAPC患者接受了诱导化疗（吉西他滨或FOLFIRINOX方案），化疗后未出现肿瘤进展的126例患者再次被随机分配到继续原方案化疗或同步放化疗组，初步结果显示，转化治疗后36例患者（28.5%）接受了手术，25例（19.8%）达到R0切除，R0切除术后患者的DFS和OS（16.6个月和26.5个月）显著优于未手术组（分别为11.9个月和16.5个月），与单独化疗相比，放化疗提高了R0切除率和环周切缘阴性率，但两组患者的DFS和OS并无显著差异^［16］。尽管上述多药化疗和放疗的引入使部分LAPC患者有望获得转化，但如何选择可能获益的患者仍缺乏共识。Gemenetzis等^［17］根据治疗前区域解剖结构的受累情况对LAPC患者进行分层，将415例LAPC患者前瞻性分为LAPC-1（likely）、LAPC-2（unlikely）和LAPC-3（highly unlikely）3组，结果显示各组患者的转化成功率分别为49%、32%和11%（P<0.001），手术治疗前LAPC评分有改善的患者，根治术后中位OS明显长于转化治疗后LAPC评分无变化或进展的患者（60.7个月比29.8个月，P=0.006）。该研究表明基于治疗前影像学检查结果对转化治疗后手术切除的可能性进行预测具有可行性。

对于已经发生远处转移的胰腺癌患者，既往认为手术切除无助于延长患者生存时间，近年来随着系统治疗效果的提高，部分合并寡转移的晚期胰腺癌患者仍有望获得R0切除的机会。Crippa等^［18］对既往发表的6项研究共204例手术切除的胰腺癌合并肝脏寡转移患者进行Meta分析，其中63%的患者直接进行胰腺和肝脏转移灶切除术，35%的患者先进行系统化疗有效后再接受手术（其中38例患者化疗后肝转移灶消失并未行肝切除术），结果显示直接手术组患者的OS远低于转化治疗组（7.6~14.5个月比34~56个月），说明通过系统化疗筛选合适的患者进行手术治疗更有利于获得长期生存。Liu等^［19］基于SEER数据库的研究结果显示，仅合并肺转移的胰腺癌患者的预后显著优于合并其他器官转移者，且胰腺癌合并肺寡转移的患者更可能从手术治疗中获益。在Mitsuka等^［20］的研究中，胰腺癌根治术后如果仅有肝脏转移且转移灶数目≤3枚、辅助治疗3个月后无新发转移灶的患者，接受肝转移灶切除后平均DFS可达 21个月，显著长于·未切除组的3个月。上述有限的研究结果表明，在目前系统治疗背景下晚期胰腺癌患者并非完全失去局部治疗的机会，多药、多手段联合的转化治疗有望提高部分合并寡转移的胰腺癌患者的生存率，R0是这类患者长期生存的希望所在。然而，目前仍需要设计高质量临床研究寻找最佳的转化治疗手段；同时，如何筛选出能从手术治疗中获益的潜在人群是亟待解决的关键问题。

新辅助/转化治疗疗效评估

经过新辅助治疗或转化治疗后，选择治疗有效的患者序贯根治性手术，才有机会获得长期生存。如果前期治疗效果不理想、肿瘤进展，往往体现出肿瘤生物学行为的恶劣，在此情况下进行外科手术，由于围手术期需中断药物治疗，同时手术创伤应激可致患者抵抗力下降，极易导致术后肿瘤快速进展。另一方面，对于LAPC患者而言，转化治疗后血管浸润情况是决定手术治疗时机及制定手术方式的关键因素，因此，准确评估新辅助或转化治疗效果、判断局部肿瘤活性意义重大。基于增强CT或MRI检查结果的实体肿瘤反应评估（Response Evaluation Criteria In Solid Tumors，RECIST）标准根据治疗前后靶病灶大小的变化评估疗效，是目前应用最广泛的评效手段。然而，胰腺癌间质成分丰富，肿瘤细胞比例低，加之新辅助治疗后炎性反应及纤维化，即使放化疗使有活性的肿瘤细胞明显减少，肿瘤大小及重要血管的受累范围多无明显变化，因此RECIST标准难以准确评估术前治疗效果。近年来，功能和定量CT、MRI DWI等检查手段用于胰腺癌新辅助/转化治疗后评估，在肿瘤疗效评估和预后预测方面取得了一定进展，可作为传统形态学评估的重要补充，但仍有待前瞻性大样本研究进一步验证。¹⁸F-FDG PET/CT对胰腺癌新辅助/转化治疗效果评估的准确性优于CT。但传统PET/CT缺乏特异性，空间分辨率不足，且易受肿瘤坏死、水肿、炎症和纤维化影响，因此对可切除性评估的准确性存在不足。⁶⁸Ga标记的成纤维细胞激活蛋白抑制剂（FAPI）是一种新型PET示踪剂，研究显示⁶⁸Ga- FAPI PET/CT对于接受高剂量放化疗患者的疗效评估方面显著优于传统增强CT检查^［21］。北京大学第一医院核医学科设计了一种基于双环肽的Nectin-4靶向放射性示踪剂⁶⁸Ga-N188，并在包括胰腺癌在内的16个癌种共62例肿瘤患者中证实其具有与¹⁸F-FDG PET/CT相当的诊断效能，能够反映肿瘤细胞膜上Nectin-4表达水平，尤其在胰腺癌患者中，⁶⁸Ga-N188 PET/CT在检测肿瘤局部复发病灶方面具有潜在优势，有助于临床再分期及制定治疗决策^［22］。

研究显示新辅助治疗后CA19-9水平下降超过50%的患者预后更好，恢复至正常水平的患者术后生存获益最显著^［23］。此外，基于其他生物靶点的液体活检技术如循环肿瘤DNA、循环肿瘤细胞及外泌体检测等也逐渐成熟，在胰腺癌新辅助/转化治疗后的疗效评估及术后复发转移监测等方面均显示出潜在应用前景，但其普及应用仍需高质量的临床研究予以验证。Caliez等^［24］研究发现治疗前外周血循环肿瘤DNA阳性的BRPC或LAPC患者放化疗后疾病进展更早、转化手术后DFS也更短。Lim等^［25］使用循环肿瘤DNA测序来寻找接受新辅助mFOLFIRINOX治疗的BRPC患者的生物标志物，结果显示在治疗前检测到DNA损伤修复基因突变的患者预后更好，而检测出体细胞KRAS突变的患者预后更差。总之，仅靠基于影像学检查结果不足以准确判断胰腺癌新辅助/转化治疗的效果并决定手术时机，更应结合生物学标准、患者身体状况、治疗后血清标记物水平变化等综合判断。

总结与展望

随着外科技术水平的提高及器械、设备的更新发展，胰腺癌的手术切除率及手术安全性虽有显著提高，但患者预后改善有限。目前手术技术已臻极致，通过外科技术水平的提高带动胰腺癌预后改善的空间越来越小，而基于肿瘤生物学行为的靶向、免疫治疗的应用范畴越来越大，胰腺癌的治疗正逐渐从surgery first的模式转变为以手术为核心的MDT模式。随着对胰腺癌肿瘤微环境及耐药机制的深入认识，特别是新的治疗药物或治疗手段的出现，有望在改变肿瘤生物学行为的基础上更加优化并放大外科治疗的作用和地位。

作者简介

杨尹默教授

北京大学第一医院院长

中华医学会外科学分会胰腺学组副组长

中华医学会外科学分会第十八届委员会委员

北京医师学会普通外科专家委员会副主任委员

北京医学会外科学分会常委

北京医学会肿瘤学分会常委

中华普通外科杂志、中华肝胆外科杂志、中华消化外科杂志副总编辑。中华外科杂志、中华医学杂志、中国实用外科杂志、英国医学杂志中文版(BMJ)、Langenbeck Archives of Surgery等杂志编委

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