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【少靶真探营】 “达拉非尼+曲美替尼”一线治疗BRAF V600E突变IV期双肺多发转移肺腺癌患者，PFS超32个月

01月04日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

导语

随着分子生物学技术的快速发展和精准医疗理念的深入推进，驱动基因检测已成为非小细胞肺癌（NSCLC）诊疗决策的重要基础。BRAF 突变作为一种罕见但具有重要临床意义的驱动突变，其在NSCLC发生率约为1.5-5.5%。其中V600位点突变约占BRAF突变总数的一半^{[1, 2]}。研究表明，BRAF V600E突变与NSCLC的侵袭性生物学行为和较差预后密切相关，这类患者对传统化疗和免疫治疗的获益有限。达拉非尼联合曲美替尼的双靶向治疗方案通过同时抑制BRAF和MEK，有效阻断RAF-MEK-ERK信号通路，为这类患者带来了新的治疗希望。2022年3月，该方案在我国获批用于BRAF V600突变阳性的NSCLC患者，并随后纳入国家医保目录，极大地提升了治疗的可及性。然而，在实际临床应用中，如何优化患者筛选、把握治疗时机、管理不良反应等问题仍需要更多临床经验的积累和总结。本期“少靶真探营” 分享一例BRAF V600E突变晚期肺腺癌患者在接受双靶向治疗后获得长期生存获益的诊疗经验，该病例由河北医科大学第二医院刘晓丹医生提供，并邀请河北医科大学第二医院李宏林教授进行精彩点评。以期为临床合理使用 “双靶”方案治疗BRAF V600 突变晚期/转移性NSCLC患者提供有益启示。

李宏林

副主任医师/副教授，博士，硕士生导师

河北医科大学第二医院呼吸与危重症医学一科
中国抗癌协会第一届感染性肿瘤专委会委员
中国康复医学会呼吸康复专业委员会第二届青年委员
河北省急救医学会第二届呼吸专业委员会常务委员
河北省医学会呼吸病学分会第一届肺栓塞学组副组长
河北省医学会呼吸病学分会介入与肺癌学组委员
河北省抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会委员
河北省医师协会肿瘤医师分会委员

刘晓丹

主治医师

河北医科大学第二医院呼吸与危重症医学医科
呼吸与健康肺癌专业委员会委员
河北省预防医学会胸部肿瘤早筛与防治委员会秘书
毕业后从事临床工作至今，熟练掌握呼吸科常见病、多发病的诊治，熟练掌握胸腔穿刺术、气管镜、CT引导下肺穿刺、机械辅助通气等技术，并多次参与疑难与危重症患者的讨论、救治、抢救
擅长领域:肺部肿瘤，肺部感染性疾病、支气管扩张症、慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、肺血栓栓塞症、慢性肺源性心脏病、间质性肺疾病、等诊治

病例简介

基本情况

基本信息：患者男，61岁，

病史摘要：2022年2月20日患者以“间断咳嗽、咳痰、气短5个月”为主诉入院。该患者5个月前无明显诱因出现咳嗽、咳痰，痰液为白色稀痰量多，易咳出，无痰中带血，伴活动后气短，休息后可缓解，未予重视。1个月前患者自觉上述症状加重，3天前患者就诊于当地医院门诊，当地医院建议上级医院进一步诊治。2022年2月19日患者于我院急诊，查胸部CT示：1.考虑两肺多发炎症，部分肺实变，部分为小气道炎症，建议治疗后复查；2.主动脉硬化及冠状动脉病变。

个人史：吸烟史20余年，平均20支/天，已戒烟10年。

既往史：高血压病史10余年，血压最高可达140/90mmHg，诉规律口服"降压零号”降血压治疗，诉血压控制可。否认手术史。

家族史：无殊。

体格检查：胸廓无畸形，双侧呼吸动度一致；触觉语颤均等；两肺叩清音，肺肝相对浊音界位于右锁骨中线第V肋间；双肺呼吸音粗，右下肺可闻及湿性啰音。体温： 36.0℃；脉搏： 76 次/分；呼吸：20次/分；血压： 119/87mmHg。

辅助检查：

2022年2月21日血常规检查示：白细胞计数：9.20*109/L，血红蛋白量: 143g/L，血小板计数：299*109/L。
2022年2月21日男性肿瘤筛查示：癌胚抗原：45.12ng/ml、糖基类抗原153：47.331U/mL、神经元特异性烯醇化酶：25.06ng/ml。
痰涂片检查、血沉测定、结核分枝杆菌抗体、甲功游离五项、B型钠尿肽前体、降钙素原检测、凝血常规五项、病毒系列、结核感染T细胞检测：未见明显异常。

影像学检查：

2022年2月19日胸部CT：1.考虑两肺多发炎症，部分肺实变，部分为小气道炎症，建议治疗后复查；2.主动脉硬化及冠状动脉病变。
2022年2月19日腹部平扫CT：左肾上极、肾窦旁囊肿。
2022年2月19日颅脑平扫CT：左侧上颌窦炎症。
2022年2月23日全身骨扫描：1.左侧第10肋后肋显像剂浓聚灶，结合CT，相关区域未见明显异常密度，建议跟踪观察；2. 双肩关节、双膝关节显像剂浓聚灶，考虑关节退行性变可能性大。
2022年2月24日锁骨上窝及颈部淋巴结彩超：双侧锁骨上窝未见异常肿大淋巴结；双侧颈部淋巴结可见。
2022年2月21日行电子支气管检查：镜下可见左固有上叶、左舌叶支气管开口变窄，气管镜不可通过，右主支气管及各叶段支气管管腔通畅，粘膜充血，未见狭窄及新生物。依据影像学，分别于右肺中叶内侧段支气管、右肺下叶后基底段行支气管肺泡灌洗，灌洗液送检病理。右肺中叶内侧段行支气管肺泡灌洗。灌洗液病理（右肺中叶）：可见癌细胞。灌洗液病理（肺中叶内侧段、右肺下叶后基底段）：可见癌细胞。因细胞数太少，无法行免疫组化。

病理检查：2022年3月22日行CT引导下肺穿刺活检，可见核异质细胞。结合免疫组化表型，符合乳头状腺癌，倾向肺来源。免疫组化结果显示: CDX-2 (-) 、CK19(-)、CK7(+)、CK8/18(+)、CKpan(+)、CT(-) 、Ki-67（7%+)、NapsinA(+)、P40(-)、P63(-)、 PSAP(-)、TG(-) 、TTF-1(-)。

基因检测：BRAF Exon-15突变阳性。

临床诊断：1. 肺腺癌T4N0M1 IV期（BRAF Exon-15突变阳性），双肺转移，阻塞性肺炎；2. I型呼吸衰竭；3. 肾囊肿；4. 上颌窦炎；5. 高血压1级高危；6. 肝功能损伤。

治疗过程

一线采用“达拉非尼+曲美替尼”方案治疗经过：考虑该患者患者目前肺癌分期为IV期，无手术机会。给予甲磺酸达拉非尼150mg 2/日+曲美替尼2mg 1/日抗肿瘤治疗。同时辅以非药物治疗叮嘱患者注意休息，加强营养支持，预防感染，并定期随访，注意患者病情变化。

疗效评估：2022年4月24日（用药1个月后）肺部CT检查结果示：1.右肺中叶及下叶实变影，较前范围缩小、密度减低，下叶为著; 2.两肺散在小团片状、点片状磨玻璃密度影，数量较前减少，密度较前减低；3.主动脉硬化及冠状动脉硬化，基本同前。头腹CT未见明显变化。疗效评价：部分缓解（PR）。

胸部CT检查结果：

2022年6月29日（用药3个月后）肺部CT随访结果示（对比2022-04-25）：1：右肺中叶及下叶炎症伴少许肺组织膨胀不全，较前范围缩小密度减低，下叶为著； 2.两肺散在小团状、点片状磨玻璃密度影，数量较前减少，密度较前减低；3.主动脉硬化及冠冠状动脉硬化，基本同前。疗效评价：继续 PR。后每8-12周定期门诊复查。2024年2月27日随访结果示：右肺中叶病变，较前稍加重，于基本同前。患者一般情况可，无胸闷、咳嗽等不适，嘱患者继续口服甲磺酸达拉非尼及曲美替尼。患者应用靶向药物治疗未见无明显副作用，生活质量较好。目前患者PFS已达32个月。

右肺中叶病变影像学随访检查结果：

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专家点评

李宏林教授：达拉非尼+曲美替尼（泰菲乐^®+迈吉宁^®）一线精准靶向联合方案让患者肿瘤病灶退缩显著，实现生存期与生活质量双改善

首先，既往研究表明，BRAF V600突变可能在轻度或无吸烟史的患者中更常见，而BRAF非V600型突变则多出现在重度吸烟者中^[3]。而本例该患者虽有长期吸烟史，但基因检测仍发现BRAF突变，这印证了全面分子检测对所有肺腺癌患者的重要性。另有一项研究表明，BRAF V600E突变在NSCLC中具有独特的临床病理特征，约80%发生于肺腺癌，且常见微乳头状生长模式等侵袭性特征^[4]。这提示我们在临床实践中不能仅依据患者的临床特征预设基因突变状态，而应当将分子检测作为常规诊断流程的重要组成部分。

在治疗策略选择上，本例遵循了最新指南推荐，采用BRAF抑制剂联合MEK抑制剂的双靶向治疗策略。这一选择的分子生物学基础在于：BRAF V600E突变通过持续激活RAF-MEK-ERK信号通路促进肿瘤进展，双靶向治疗可通过协同作用更有效地阻断这一通路。临床研究表明，达拉非尼联合曲美替尼较单药治疗可显著提高疾病控制率，并延缓耐药的出现。尤为值得关注的是患者获得了超出预期的生存获益。既往数据显示，BRAF突变晚期NSCLC患者接受一线化疗的客观缓解率（ORR）为23%、中位PFS为7.5个月；同样，接受免疫治疗患者的疗效也不理想，ORR为24%，中位PFS为3.1个月^{[5, 6]}。而本例在双靶向治疗下已获得32个月的无进展生存期，且疾病仍获得良好控制。这一结果与近期真实世界研究报道的数据相符，进一步支持了该方案在一线治疗中的应用价值。

此外，患者在长期治疗过程中展现出优异的耐受性，与既往研究中观察到的安全性特征相符，这对维持治疗依从性和生活质量至关重要。本例患者在一线使用双靶向治疗过程中未出现明显不良反应，这进一步支持了及早使用靶向治疗可能获得更好耐受性的观点。值得强调的是，通过定期影像学评估和不良反应监测，我们可以及时发现并处理潜在问题，优化治疗策略。特别是考虑到靶向治疗最终可能面临耐药问题，建立完善的监测体系对于早期识别疾病进展和及时调整治疗方案具有关键意义。

未来，我们需要进一步关注几个关键问题：首先，如何优化患者选择，识别最可能从双靶向治疗中获益的人群；其次，如何更好地预防和管理治疗相关不良反应，提高患者依从性；第三，如何应对潜在的获得性耐药，开发新的治疗策略。这些问题的解答需要更多临床研究数据的支持和实践经验的积累。随着精准医疗的不断发展，我们期待通过更多临床实践经验的积累，进一步提升这类特殊人群的治疗水平和生存获益。

参考文献

1. Nguyen-Ngoc, T., et al., BRAF Alterations as Therapeutic Targets in Non-Small-Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol, 2015. 10(10): p. 1396-403.
2. Davies, H., et al., Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature, 2002. 417(6892): p. 949-54.
3. Myall, N.J., et al., Natural Disease History, Outcomes, and Co-mutations in a Series of Patients With BRAF-Mutated Non-small-cell Lung Cancer. Clin Lung Cancer, 2019. 20(2): p. e208-e217.
4. Kinno, T., et al., Clinicopathological features of nonsmall cell lung carcinomas with BRAF mutations. Ann Oncol, 2014. 25(1): p. 138-42.
5. Barlesi, F., et al., Routine molecular profiling of patients with advanced non-small-cell lung cancer: results of a 1-year nationwide programme of the French Cooperative Thoracic Intergroup (IFCT). Lancet, 2016. 387(10026): p. 1415-1426.
6. Mazieres, J., et al., Immune checkpoint inhibitors for patients with advanced lung cancer and oncogenic driver alterations: results from the IMMUNOTARGET registry. Ann Oncol, 2019. 30(8): p. 1321-1328.

达拉非尼+曲美替尼简明处方：https://doctor.liangyihui.net/#/doc/135064

责任编辑：CY
排版编辑：CXY